Физиологические эффекты гормонов, плохо проникающих в клетку - лекция

Гормоны, плохо проникающие в клетку (белково-пептидные, катехоламины), соединяются с рецепторами на клеточной мембране и вызывают внутриклеточные эффекты через вторые посредники.

Большинство гормонов после присоединения к рецепторам активируют регулируемый гуанилнуклеотидами G-белок мембраны. Активация состоит в обмене ГДФ на ГТФ в ?-субъединице G-белка. При этом происходит его распад на ?-субъединицу и ??-димер, имеющие самостоятельные регуляторные эффекты. Более изучено действие ?-субъединицы, являющейся ферментом ГТФазой. Гидролиз ГТФ до ГДФ освобождает энергию, используемую для передачи регуляторного сигнала. ГДФ-?-субъединица соединяется с ??-димером, вновь образуя ГДФ--G-белок. Имеется несколько видов G-белков (G_S, G_i ,G_q ,G_O), которые влияют на ферменты (например, аденилатциклазу, фосфолипазу С), образующие различные вторые посредники (например, цАМФ, инозитолтрифосфат, диацилглицерол). При этом G-белки могут как активировать (G_S), так и ингибировать (G_i) образование вторых посредников. Вторые посредники, в свою очередь, активируют соответствующие им протеинкиназы, фосфорилирующие различные клеточные белки по остаткам серина и треонина, что изменяет их функциональную активность (чаще увеличивает). Наряду с этим активированные G-белки оказывают выраженное влияние на проницаемость кальциевых и калиевых каналов мембраны.

В действии гормонов, плохо проникающих в клетки, можно выделить 4 системы: аденилатциклазную, фосфоинозитидную, гуанилатциклазную и тирозинкиназную.

Аденилатциклазная система. Эту систему используют гормоны, осуществляющие свой эффект через аденилатциклазу и синтез второго посредника--циклического АМФ (3,5-цАМФ). Действие гормона может, как активировать, так и тормозить его образование.

- Комплекс «гормон + рецептор» активирует G_S -белок, который активирует аденилатциклазу и образование цАМФ (например, так действуют адреналин через ?₁/?₂-рецепторы, АДГ через V₂-рецепторы, глюкагон, АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, МСГ, кортиколиберин, соматолиберин, кальцитонин, хориогонадотропин человека, паратгормон).

- Комплекс «гормон + рецептор» активирует G_i-белок, который тормозит аденилатциклазу и образование цАМФ (например, так действуют адреналин через ?₂-рецепторы, ангиотензин II через АТ-рецепторы, аденозин через А₁-рецепторы, соматостатин, опиоиды через ?-, ?- и ?-рецепторы, ацетилхолин через М₂-холинорецепторы гладкомышечных клеток).

- цАМФ влияет на функции клетки через изменение активности протеинфосфокиназы-А, фосфорилирующей различные клеточные белки: мембранные (изменяется ее проницаемость), ферменты (изменяется метаболизм клетки), ядерные (изменение транскрипции), рибосом (изменение трансляции), микротрубочек (двигательные эффекты, изменение формы клетки) и др.

Фосфоинозитидная система. Эту систему используют гормоны, которые, действуя через G_q-белок, активируют в мембране фосфолипазу С.

Она образует из фосфолипида мембраны (фосфатидилинозитолдифосфата) два посредника--инозитол--1,4,5--трифосфат (ИФ₃) и 1,2--диацилглицерол (ДАГ).

- ИФ₃, переходя в цитоплазму, действует на рецепторы гладкой ЭПС, что приводит к открыванию Са²⁺-каналов и выходу Са²⁺ в цитозоль. Са²⁺ при этом выступает в качестве третьего посредника, который связывается с белком кальмодулином и активирует Са²⁺-кальмодулинзависимую протеинкиназу, фосфорилирующую эффекторные белки, влияющие на функции клеток, их пролиферацию и дифференцировку (регулирует активность аденилатциклазы и синтез цАМФ, фосфолипазы--А₂ и синтез простагландинов, тромбоксана, простациклина, гуанилатциклазы и синтез цГМФ, фосфодиэстеразы и разрушение цАМФ и цГМФ; участвует в регуляции секреции инсулина, гормонов щитовидной железы, гипофиза и надпочечников, кишечной секреции и секреции нейромедиаторов). (Роль Са²⁺ как посредника действия гормонов обусловлена его сильным влиянием при низких концентрациях 10^-8--10^-6 М на метаболизм и функции клетки. Гормоны могут увеличивать концентрацию Са²⁺ в цитозоле как в результате открывания Са²⁺-каналов клеточной мембраны, так выхода Са²⁺ из гладкой ЭПС. В клетке есть специальные белки, связывающие Са²⁺ при низкой концентрации--кальмодулин, гуанилатциклаза, тропонин С и др. Присоединение Са²⁺ к этим белкам изменяет их конфигурацию и свойства. Это приводит к изменению многочисленных функций клеток--метаболической, секреторной, сократительной, биоэлектрической и др.)

- ДАГ, оставаясь на внутренней поверхности мембраны, активирует протеинкиназу С, фосфорилирующую эффекторные белки (например, активирует киназу легкой цепи миозина), а также синтез простагландинов из арахидоновой кислоты, что изменяет функции клетки.

- Через ИФ₃ и ДАГ действуют адреналин (?-рецепторы), вазопрессин (V₁), ацетилхолин (М₁), ангиотензин II (AT₁), гистамин (Н₁), серотонин (5-НТ₂), холецистокинин, окситоцин, ВИП и др.

Гуанилатциклазная система. Некоторые гормоны (например, ацетилхолин, цитокины) действуют через гуанилатциклазу, образующую второй посредник--циклический ГМФ (цГМФ). Гуанилатциклаза существует в двух формах--мембраносвязанной и растворимой в цитозоле.

- Мембраносвязанная гуанилатциклаза является частью рецептора плазмолеммы, ее активация гормоном (например, Na⁺-уретическим) увеличивает образования цГМФ, который стимулирует протеинкиназу G, фосфорилирующую белки.

- Растворимая в цитозоле гуанилатциклаза содержит в своем составе гемм, с которым связывается сигнальная молекула - NO (оксид азота образуется из аргининав ряде клеток--эндотелии, нейронах и др. - под действием ацетилхолина, механических раздражителей и др.). Активированная оксидом азота гуанилатциклаза через протеинкиназу G фосфорилирует белки (например, так действует ацетилхолин, вызывая расширение сосудов).

Тирозинкиназная система характеризуется особыми рецепторами, которые путем фосфорилирования и дефосфорилирования сигнальных белков по тирозиновым остаткам, регулируют процессы роста, дифференцировки, выживания, метаболизма и смерти клеток. Эту систему используют некоторые гормоны--инсулин, инсулиноподобные факторы роста (или соматомедины), факторы роста эпидермиса, тромбоцитов и др. Многие рецепторы к таким гормонам содержат в своём составе тирозинкиназу, которая при действии гормона аутофосфорилирует внутреннюю часть рецептора по остаткам тирозина. Активированный таким образом рецептор передает через сложный и недостаточно изученный комплекс посредников фосфорилирующее и дефосфорилирующее влияние по остаткам тирозина на многие сигнальные молекулы цитоплазмы и ядра. Фосфорилирование и дефосфорилирование белков может приводить как к их активации, так и инактивации.