МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСТИТЕТ імені О.О.БОГОМОЛЬЦЯ

ЗАГОРОДНЯ ОЛЕКСАНДРА СЕРГІЇВНА

УДК: 618.56-007.281-092-037

НОВІ АСПЕКТИ ПАТОГЕНЕЗУ ТА ПРОГНОЗУВАННЯ ПЕРЕДЧАСНОГО ВІДШАРУВАННЯ НОРМАЛЬНО РОЗТАШОВАНОЇ ПЛАЦЕНТИ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеню

кандидата медичних наук

Київ - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Національному медичному університеті

імені О.О.Богомольця МОЗ України.

Науковий керівник: член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Венцківський Борис Михайлович, Національний медичний університет імені О.О.Богомольця МОЗ України, завідувач кафедрою акушерства та гінекології №1.

Офіційні опоненти: - доктор медичних наук Дубчак Алла Єфремівна, ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології» АМН України, головний науковий співробітник відділу реабілітації репродуктивної функції жінок.

- доктор медичних наук, професор Романенко Тамара Григорівна, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри акушерства, гінекології та перинатології.

Захист дисертації відбудеться «18»вересня 2008 р. о 13:30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 2600303 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ, бульвар Т. Шевченка, 13.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету імені О.О.Богомольця МОЗ України, м. Київ, вул. Зоологічна, 3.

Автореферат розісланий «29 »липня 2008 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради к.м.н. Вітовський Я.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Важливою проблемою акушерства залишається передчасне відшарування нормально розташованої плаценти (ПВНРП). Актуальності питання сприяють одна з провідних ролей в структурі материнської (A.F. Saftlas et al., 1987) та перинатальної смертності (Е.В. Коханевич, 2006; M. Budde et al., 2007) й захворюваності та відсутність, попри численність проведених досліджень, вичерпної інформації про етіологічні чинники патології (Y. Oyelese, C.V. Ananth, 2006). Частота ПВНРП протягом останніх десятиріч зберігає стійку тенденцію до зростання в цілому світі, незалежно від рівня економічного розвитку (А.Н.Рибалка та співав., 2007). В Україні, за даними МОЗ 2005 року, частота ПВНРП склала 8,6 на 1000 пологів, не маючи істотних відмінностей серед міського та сільського населення.

ПВНРП зумовлює 2/3 акушерських коагулопатичних кровотеч, від 6% до 18% від загальної кількості материнських смертей (А.П. Милованов, 2003; А.F. Saftlas et al., 1991). Частота мертвонародження при ПВНРП складає 5,3 - 8,3%, тоді як в загальній популяції не перевищує 0,46 - 0,5% (H.M.Salihu et al., 2005). Серед показників мертвонародження переважає інтранатальна загибель плоду. За даними A.F. Saftlas (1991), ПВНРП складає від 20% до 40% в структурі перинатальної смертності та є причиною 10% всіх випадків мертвонародження.

Класичні етіологічні чинники ПВНРП відомі давно та включають підвищену проникність та ламкість судин, що мають місце при пізніх гестозах, захворюваннях печінки, нирок, цукровому діабеті, артеріальній гіпертензії, гострих та хронічних інфекціях (Е.В. Коханевич, 2006). До відомих та визнаних факторів ризику ПВНРП належать, крім перерахованих, багатоводдя, багатоплідна вагітність, коротка пуповина, хоріоамніоніт, наявність рубця на матці (C.V. Ananth et al., 2005; M. Furuhashi et al., 2006). Розвиток патології також повязують із віком та соціальними факторами - поганим харчуванням, палінням напередодні та протягом вагітності, наркоманією тощо (M. Prochazka et al., 2005; M. Budde et al., 2007). В 1-2% ПВНРП вважають наслідком травми.

Описані фактори ризику ПВНРП є актуальними і сьогодні, однак не дають змоги повною мірою пояснити механізм патології та розробити шляхи її профілактики. Отримано багато відомостей щодо особливостей патогенезу ПВНРП на клітинному та молекулярному рівнях (R.Hillerman et al., 2000; L. Wicherec et al.,2005, 2006), проте як основний етіологічний чинник, так і ефективні прогностичні критерії відсутні.

Новітні публікації (В.І. Коханов, 2006; Г.А. Суханова та співав., 2006; P.Bose et al., 2004; L. Lakasing et al., 1999) наголошують на ролі в патогенезі ПВНРП специфічного аутоімунного стану - антифосфоліпідного синдрому (АФС). Типовість ураження ендотелію судин пояснює різноманітність його проявів - від катастрофічного АФС до субклінічного перебігу, дебютом якого може виступати саме ПВНРП. Сприятливим фоном для реалізації дії антифосфоліпідних антитіл (АФА) може виступати генетично детермінований дефіцит або неповноцінність різних компонентів системи гемостазу - вроджені тромбофілії (T. Agorastos et al., 2002; M.J. Kupferminc et al., 1999; M.De Santis et al., 2006).

Виділення прогностичних критеріїв ПВНРП з огляду на особливості соматичного та гінекологічного анамнезу, особливостей перебігу вагітності породіль із ПВНРП сприятиме ранній діагностиці можливої патології, завчасній госпіталізації та, як наслідок - покращенню результатів для матері й новонародженого.

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Роботу виконано в рамках наукової тематики кафедри акушерства та гінекології № 1 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця «Збереження та відновлення репродуктивного здоровя при акушерській та гінекологічній патології» № держреєстрації 0107U007118.

Мета дослідження: Зниження частоти акушерських ускладнень та перинатальних втрат на підставі вивчення нових патогенетичних механізмів розвитку ПВНРП і впровадження алгоритму прогностичних заходів.

Завдання дослідження:

Провести клініко-статистичний аналіз історій пологів з метою вивчення частоти виникнення ПВНРП за 2005-2007рр;

Проаналізувати вплив ПВНРП на здоровя жінки та перинатальні наслідки;

Вивчити вплив на розвиток ПВНРП ускладнень вагітності, акушерсько-гінекологічної та соматичної патології;

Порівняти результати патогістологічних досліджень плацент, що передчасно відшарувались, з мікроскопічними змінами плацент при ряді важких ускладнень вагітності;

Вивчити можливу роль АФС в розвитку ПВНРП шляхом визначення відповідних антитіл в плазмі породіллі та порівняння із групами породіль із фізіологічним та ускладненим перебігом вагітності;

Визначити критерії для прогнозування ПВНРП та запропонувати оптимальний обсяг лабораторного обстеження.

Обєктом дослідження є перебіг вагітності та пологів у жінок із ПВНРП, пізніми гестозами, плацентарною недостатністю, оперативним розродженням за іншими показаннями.

Предмет дослідження: епідеміологія та прогнозування ПВНРП.

Методи дослідження: клінічні, гістологічні, імунологічні, статистичні.

Наукова новизна роботи. В дисертаційній роботі наведено аналіз перебігу вагітності, особливостей соматичного та акушерсько-гінекологічного анамнезу породіль із ПВНРП з огляду на можливу роль тромбофілічних станів в патогенезі патології. Зясовано, що частота прихованих ознак АФС серед жінок із такими ускладненнями вагітності, як ПВНРП, тяжкі гестози, плацентарна недостатність (ПН), є значно більшою, ніж серед породіль із фізіологічними перебігом вагітності. Вперше виділено специфічні для ПВНРП фактори ризику - антенатальна загибель плоду в анамнезі, звичне невиношування вагітності, стійка загроза переривання даної вагітності, вагінальні геморагічні виділення протягом гестації.

З нової точки зору проаналізовано особливості мікроскопічної будови плаценти при фізіологічному перебігові вагітності та різних її ускладненнях. Зясовано, що ПВНРП, гестозам середнього та тяжкого ступенів, вираженій ПН притаманні гістологічні зміни, подібні до таких, що описані при встановленому діагнозі АФС. Виділено також найбільш властиві для ПВНРП порушення - крововиливи в децидуальну оболонку, надлишкове відкладення фібриноїду та поширений тромбоз в міжворсинковому просторі. Показано, що такі гістологічні зміни свідчать про хронічне ураження матково-плацентарної мікроциркуляції, що узгоджується з клінічними даними.

При лабораторному обстеженні породіль виявлено високу частоту носійства АФА при таких ускладненнях вагітності, як ПВНРП, тяжкий гестоз, ПН. Вперше при аналізі розподілу такого носійства виділено специфічний для ПВНРП субтип АФА - Ig M PE, що дає змогу використовувати його для прогнозування патології. Проведене обстеження не показало значення в патогенезі ПВНРП гострих герпетичної та цитомегаловірусної інфекцій.

Отримані дані поглиблюють розуміння патогенетичних механізмів, що лежать в основі ПВНРП, підкреслюючи підгострий або хронічний їх перебіг, пояснюють роль носійства АФА загалом, а також різних їх субтипів.

Практичне значення отриманих результатів. Обґрунтовано давнішність змін в плаценті, які передують передчасному її відшаруванню, що дозволяє виділяти групи вагітних з високим ризиком виникнення патології та рекомендувати їм додаткові лабораторні методи обстеження. Серед останніх показано специфічність Ig M PE, визначення якого в крові вагітної може служити фактором для виділення вагітних високого ризику за розвитком ПВНРП.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впроваджені в практику роботи Київського міського пологового будинку №7, жіночих консультацій №1 і №2 Голосіївського та №1 Соломянського районів м.Києва, методичну роботу кафедри акушерства та гінекології №1 Національного медичного університету ім.О.О. Богомольця МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем взято участь у хірургічному розродженні 21 роділлі з ПВНРП, в лікуванні післяопераційних хворих, самостійно проведено добір та аналіз наукової літератури, анкетування породіль, мікрофільмування гістологічних препаратів, клініко-статистичний аналіз медичної документації та статистичну обробку отриманих результатів, макетування таблиць та діаграм, написання розділів дисертації, сформульовано основні положення та висновки.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації було заслухано та обговорено та засіданнях кафедри акушерства та гінекології № 1 Національного медичного університету ім.О.О. Богомольця (Київ, 2005, 2006, 2007); на засіданні міжкафедральної вченої ради «Акушерство та гінекологія» НМУ ім.О.О. Богомольця (24.10.07, протокол №10), на міжнародній науково-практичній конференції «Актуальні питання сучасного акушерства» (Тернопіль, 2007, 2008), Зїзді асоціації акушерів-гінекологів України (Одеса, 2007), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Перинатальна охорона плода: діагностика та фармакокорекція» (Чернівці, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 робіт, із них 4 - у журналах, зареєстрованих ВАК України, 2 - в тезах конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 165 сторінках друкопису і складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, 3 розділів власних досліджень, обговорення, висновків та списку використаних джерел, що нараховує 208 посилань. Робота ілюстрована 29 таблицями та 3 мікрофотовідбитками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Обстежено 189 породіль, яким надавалась акушерська допомога у Київському міському пологовому будинку № 7. В залежності від перебігу вагітності та пологів, учасниць дослідження розподілено на 5 груп. І (основну) групу склали 61 породілля, пологи у яких відбулись шляхом кесарського розтину у звязку із ПВНРП. У всіх породіль цієї групи діагноз підтверджений інтраопераційно. 28 жінок І групи були доставлені до акушерського стаціонару із розгорнутою клінічною картиною ПВНРП (підгрупа ІА), 33 - перебували на лікуванні у звязку із іншими ускладненнями вагітності або допологовою підготовкою, ознаки ПВНРП виникли у них під час перебування у відділенні (підгрупа ІБ).

ІІ групу утворили 34 породіллі із ускладненнями вагітності, що, згідно з даними літератури, проміж інших етіологічних факторів мають вроджену та набуту тромбофілію (41) - прееклампсія середнього та тяжкого ступенів, ПН. Всі породіллі цієї групи через відсутність ефекту від лікування були розроджені оперативним шляхом.

До ІІІ групи включено 30 породіль, перебіг вагітності яких ускладнився гестозом та синдромом затримки росту плода (ЗРП), пологи в яких відбулись через природні пологові шляхи. Для встановлення діагнозу використовувались ті ж критерії, що і в ІІ групі.

IV групу склала 31 жінка, вагітність яких перебігала фізіологічно, а пологи відбулись шляхом кесарського розтину за показаннями, не повязаними з тромбофіліями - клінічно вузький таз, міопія важкого ступеня тощо. До цієї групи не включено жінок, яким кесарський розтин було здійснено у звязку із неспроможністю рубця на матці після аналогічної операції в минулому, оскільки остаточно невідомою є причина першого оперативного розродження. Таким показанням могла служити патологія, що повязана із вродженим та набутим тромбофілічним станом. З аналогічних міркувань не долучені до цієї групи породіллі, прооперовані з приводу гострого дистрес-синдрому плода, оскільки причиною його, крім пуповинного, може виступати і плацентарний фактор, також повязаний із тромбофілічним станом.

До V групи віднесено 33 породіллі із фізіологічними перебігом вагітності та пологів.

Проведено статистичний аналіз обмінних карт вагітних (форма 113/у), історій пологів (форма 096/0) та історій розвитку новонароджених (форма 097/0) породіль всіх груп. При проведенні аналізу враховувався вік породіллі, кількість вагітностей та пологів, перебіг та наслідки попередніх вагітностей, наявність соматичної патології, носійства TORCH-інфекцій, ускладнення протягом даної вагітності, професія породіллі та шкідливі звички. Проаналізовано обсяг крововтрати, наявність та ступінь тяжкості анемії, стан новонародженого залежно від того, чи був діагноз ПВНРП встановлений при поступленні до стаціонару, чи клінічна картина захворювання розвинулась під час перебування у відділенні.

Всім породіллям було запропоновано анкету з питаннями щодо особливостей акушерсько-гінекологічного та соматичного анамнезу, перебігу даної вагітності. При формуванні анкети враховано фактори материнського та перинатального ризику за Coopland (згідно з наказом № 620 МОЗ України від 29.12.03), так і фактори, що входять до критеріїв АФС, розроблених з метою стандартизації його діагностики 2000 року у Франції (В.М. Сидельникова, П.А. Кирющенков, 2004).

Всі включені до дослідження породіллі пройшли стандартний мінімальний обсяг загальноклінічних обстежень, що включав загальний аналіз крові із підрахунком лейкоцитарної формули, загальний аналіз сечі, визначення групи крові та резус-належності, коагулограму. Однак для порівняльного аналізу використано результати лише тих аналізів, матеріал для яких було набрано до початку пологової діяльності (25 - в ІІ групі, 24- в ІІІ, 18- в IV та 19 - в V) або до появи клінічних ознак ПВНРП (підгрупа ІБ).

З метою вивчення гістологічних змін, які мають місце в плаценті при ПВНРП, та порівняння їх із тими, що притаманні іншим ускладненням вагітності, досліджено гістологічні зразки плацент породіль всіх груп. Морфологічне дослідження плацент здійснювали на базі центрального дитячого патологоанатомічного відділення м. Києва (УДСЛ «ОХМАТДИТ»).

В усіх випадках визначали масу та розміри плацент, при дослідженні препаратів породіль І групи - розміри ділянки відшарування, проводили огляд з метою виявлення макроскопічних змін. В І групі для дослідження забирали по 3 зразки матеріалу із ділянки відшарування (зона 1, всього 90 зразків), ділянки на межі відшарування та незалученої тканини (зона 2, 90 зразків,), а також із макроскопічно незміненої ділянки плаценти (зона 3, 90 зразків). В решті груп досліджували по 3 зразки із центральної, парацентральної та крайової зон, в ІІ групі досліджено 99 зразків, в ІІІ - 90, в IV - 108 зразків, в V - 99. Зразки готували за загальноприйнятою методикою, фарбували гематоксиліном та еозином, а також азокарміном за Маллорі, досліджували за допомогою світлової мікроскопії. У зразках вивчали розлади мікроциркуляції, дистрофічні розлади, а також - прояви запального процесу.

30 породіль І групи та всіх представниць решти клінічних груп обстежено на наявність АФА (Ig класів M та G) - антикардіоліпінових антитіл (АКА), а також антитіл до фосфатидилсерину (ФС), фосфатидилетаноламіну (ФЕ), фосфатидної кислоти (ФК), фосфатидилгліцеролу (ФГ), фосфатидилхоліну (ФХ), антитіл до в₂-глікопротеїну (анти-в₂-ГП), що є основним кофактором дії АФА. Одночасно проводили визначення Ig класу М до вірусу простого герпесу (HSV) та цитомегаловірусу (CMV). Дана частина дослідження проводилась на базі ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України». Наявність всіх перерахованих факторів досліджували у венозній крові, що отримана протягом першої доби після пологів, прямим твердофазним імуноферментним методом (ELISA) за методикою Huges G.R., Harris E.N., Guaravis A.E.(1986) в модифікації.

Для підтвердження можливого патогенетичного звязку між носійством різних класів АФА та гістологічними змінами в плацентах проведено кореляційний аналіз (Д. Сепетлиев, 1968). Отриманий коефіцієнт кореляції r визначав ступінь звязку між явищами, так при r <0,3 звязок вважався слабким, при його значеннях між 0,3 та 0,5 - помірним, між 0,5 та 0,7 - значним, між 0,7 та 0,9 - сильним, понад 0,9 - дуже сильним.

Для порівняння абсолютних величин та середніх даних по групах, ймовірності розсіювання даних з врахуванням обмеженої виборки, отримані результати піддані варіаційному аналізові. Статистичну оцінку при порівнянні середніх величин здійснено за допомогою критерію Стьюдента t. Відносні частки показників по групах оцінені за допомогою альтернативного аналізу з використанням критерію кутового перетворення Фішера ц для обчислення критерію Стьюдента t. За таблицями визначали значення р, що відповідало отриманому t-критерію. Отримані результати оброблено за допомогою статистичного додатку програми Microsoft Excel 2007.

Для математичного підтвердження відмінностей між вивченими групами застосовано покроковий дискримінантний аналіз. Він дозволяє виділити найбільш важливі фактори, що відрізняють вивчені групи між собою, та в подальшому на підставі отриманих перемінних сформувати рівняння лінійних дискримінантних функцій та ймовірність переходу кожного окремого пацієнта в основну або контрольну групу. Дана частина дослідження виконувалась за допомогою математичного пакету SAS.

Результати дослідження та їх обговорення. Аналіз медичної документації показав, що перебіг оперативного втручання у випадку розвитку клінічної картини ПВНРП поза межами стаціонару характеризувався більшим обсягом крововтрати, ступенем тяжкості анемії, тяжким станом новонароджених, показниками ранньої неонатальної смертності, ніж у разі завчасної госпіталізації вагітної. Так, в підгрупі ІА 89,3% породіль мали крововтрату понад 800мл, в підгрупі ІБ - лише 51,4%. Збільшення обсягу крововтрати мало наслідком зростання тяжкості анемії. Переважна більшість породіль І групи (96,7%) в післяопераційному періоді мала анемію різного ступеню. Однак серед жінок, що поступили до стаціонару із розгорнутою картиною ПВНРП (підгрупа ІА), 28,6% мали рівень гемоглобіну менше 70г/л, що статистично вірогідно перевищує такий показник підгрупи ІБ - 9,1%.

При аналізі перинатальних наслідків встановлено, що мертвонароджень в жодній групі не було. В І групі зареєстровано 3 випадки ранньої неонатальної смертності, в ІІ - 2 і в ІІІ - 1 випадок, всі повязані із глибокою недоношеністю дітей (термін гестації 25-32 тижні), що посилилась зазнаною в пологах гіпоксією. В IV та V групах випадків перинатальної смертності не було. Показник ранньої неонатальної смертності в І групі склав 49‰, в ІІ - 58,8‰ та в ІІІ - 33,3‰. Аналогічний показник по пологовому будинку за 2006 рік склав 8,6‰. Таким чином, ПВНРП зберігає своє значення в якості потужного фактору зростання неонатальної смертності.

Три випадки ранньої неонатальної смертності у І групі розподілились між підгрупами наступним чином. В підгрупі ІА протягом перших 7 днів життя померли 2 новонароджених, один з яких народився в терміні гестації 27-28 тижнів (загибель зумовлена глибокою недоношеністю), інший - в терміні 34-35 тижнів (смерть дитини стала наслідком внутрішньочерепних крововиливів гіпоксичного ґенезу, розвитку синдрому дихальних розладів, гострої ниркової недостатності, некротичного ентероколіту). Показник ранньої неонатальної смертності для ІА підгрупи склав 71‰. В підгрупі ІБ зареєстровано 1 випадок ранньої неонатальної смертності, зумовлений недоношеністю (термін вагітності 29 тижнів) та множинними вадами розвитку (внутрішня гідроцефалія, спільний шлуночок серця, гіпертелоризм, двобічний нефроптоз, полідактилія). Показник ранньої неонатальної смертності в підгрупі склав 30‰. Статистичну вірогідність різниці цього показника в підгрупах ІА та ІБ важко оцінити через невелику кількість спостережень.

Таким чином, незважаючи на збереження провідної ролі ПВНРП в якості причини зростання крововтрати, анемізації, перинатальної смертності та захворюваності, картина прогностично сприятливіша у випадку завчасної госпіталізації вагітної, яку в даному дослідженні проведено за іншими показаннями, а не в звязку із визначеним ризиком розвитку відшарування. Саме встановлення критеріїв, які можна використати для виділення вагітних високого ризику розвитку патології, і стало предметом подальшого пошуку.

Для розвязання цієї задачі нами проаналізовано дані медичної документації та результати анкетування. Зясовано, що переважна більшість породіль перших трьох груп вірогідно частіше, ніж учасниці дослідження із IV та V груп, мали явні або приховані клінічні ознаки тромбофілічних станів. Вказане твердження стосується акушерсько-гінекологічного та соматичного анамнезу, особливостей перебігу даної вагітності. Так, серед породіль І - ІІІ груп переважають такі, що мають вказівку на мимовільне переривання вагітності в малому терміні (9,8% в І групі, 8,8% - в ІІ, 6,6% - в ІІІ), вагітність, яка не розвивається (9,8% в І групі, 5,9% - в ІІ, 10,0% - в ІІІ), що вірогідно вище показників V групи (відповідно 3,3% та 0%). Для І групи специфічною ознакою є мертвонародження в анамнезі (8,1%). Всі вище перераховані стани нині обєднані під назвою синдрому втрати плода, що має мультифакторне походження. Крім генетичних та інфекційних чинників, останнім часом все більше уваги в етіології синдрому втрати плода приділяють ролі тромбофілічних станів. Статистично вірогідне переважання таких станів серед породіль, вагітність яких ускладнилась ПВНРП, тяжкими гестозами та ПН, свідчить про місце в їх патогенезі вроджених та набутих тромбофілій. Мертвонародження в анамнезі найбільш властиве жінкам із І групи, що, крім пояснення патогенезу ПВНРП, може служити прогностичним чинником.

При аналізі даних соматичного анамнезу встановлено, що породіллі із ПВНРП вірогідно частіше за інші групи обстежених вказували на наявність таких станів, як варикозне розширення вен, пролапс мітрального клапану, гіперплазія щитовидної залози, напади мігрені (табл. 1.)

Таблиця 1

Соматична патологія серед обстежених породіль

Примітка: ^* різниця вірогідна відносно показників V групи (р<0,05).

В патогенезі всіх перерахованих станів, крім інших причин, різні дослідники вбачають роль тромбофілічних станів, як вроджених, так і набутих (Е.Л.Насонов та спіав., 1998; R.Cervera et al., 1995; D.W.Branch et al., 2001). Такі особливості соматичного анамнезу також дозволяють виділити групу вагітних, що мають підвищений ризик розвитку ПВНРП.

Перебіг вагітності, що завершилась ПВНРП, характеризувався більшою частотою вагінальних кровянистих виділень: в І групі до 12 тижнів гестації кровянисті виділення мали 27,8% опитаних, в той час як в V групі - лише 6% (р<0,05).

Серед плацент І групи у 10% виявлено так звану placenta circumvallata, в інших групах такого явища не спостерігалось. Формування аномалії з піднятим у вигляді біло-жовтого валика краєм плаценти, від внутрішнього обводу якого відходять оболонки, відбувається на ранніх термінах вагітності після часткового відшарування хоріону. Вказана особливість може свідчити про появу морфологічного субстрату відшарування плаценти вже в процесі імплантації плодового яйця та формування матково-плацентарного кровообігу.

В передчасно відшарованих плацентах розлади циркуляції є більш поширеними, ніж в плацентах здорових породіль. Така закономірність стосується набряку, малокрівя та гіперемії ворсин, вогнищевих крововиливів, тромбів різної локалізації. Вцілому ознаки дисциркуляції були подібними, як при ПВНРП, так і при інших ускладненнях вагітності, а також співпадали із описаними в літературі гістологічними змінами, які спостерігали у жінок із доведеним АФС. Проте в передчасно відшарованих плацентах виявлено ряд ознак, що є притаманними лише цій патології. Це стосується крововиливів в децидуальну тканину (виявлені в 22 із 30 обстежених плацент - 73,3%) та тромбозу спіральних артерій (присутні в 50% вивчених плацент). Виявлення вказаних явищ не лише в ділянці відшарування (зона1), а також в суміжній та зовні незміненій зонах (2 та 3 відповідно), вказує на дифузне ураження плаценти. Загалом, вогнищеві крововиливи в плаценті можуть бути наслідком оперативного розродження, однак дослідження плацент IV групи (оперативні пологи за неповязаними із тромбофіліями показаннями) не виявило такої ознаки. В плацентах ІІ та ІІІ груп переважають міжворсинкові крововиливи, що свідчить про переважне ураження плодової частини кровообігу. Натомість, поява крововиливів в децидуальній оболонці є ознакою порушення функціонування саме материнської частини плаценти. Подібне значення має і виявлення тромбів в просвіті спіральних артерій, розгалуження яких є основою материнської частини кровотоку.

Найбільш поширена форма мінеральних дистрофій - кальциноз - є результатом нормальної діяльності плаценти. В плацентах І, ІІ та ІІІ груп кальцинати мали місце в більшій кількості зразків, ніж при неускладненій вагітності. При гестозах та ПН кальцинати виявлено дифузно, в тому числі в стромі ворсин. Першу групу вирізняла переважна локалізація кальцинатів в міжворсинковому просторі. Вважаємо останнє додатковим свідченням тривалого порушення мікроциркуляції на рівні материнської ланки кровообігу в передчасно відшарованих плацентах. Скупчення міжворсинкового фібриноїду є фізіологічною складовою плаценти та продуктом її нормального функціонування, а поява накопичень фібриноїду в стромі ворсин є визнаним патологічним явищем. Останнє виявлено в 30% плацент І групи, в 27,2 % - ІІ та в 44,4% - ІІІ. У стромі ворсин плацент IV та V груп фібриноїд був відсутній, тобто його наявність належить вважати маркером плацентарної дисфункції. Передчасно відшаровані плаценти містять стромальний фібриноїд, однак його поширеність менша, ніж в плацентах при інших “тромбофілічних” ускладненнях вагітності. Тобто в передчасно відшарованих плацентах ознаки недостатності плодової ланки плаценти мають місце не частіше, ніж при інших видах патології вагітності.

Прояви всіх стадій порушення кровообігу від свіжих вогнищевих крововиливів до тромбів, кальцинатів та відкладень фібриноїду є свідченням тривалого хронічного процесу, перебігу вагітності на тлі зрушення балансу локального гемостазу в бік гіперкоагуляції. Початок пологової діяльності та інші стани, повязані із вивільненням великої кількості біологічно активних речовин, зумовлюють злам хиткого гомеостазу, інтенсивне тромбоутворення в судинах материнської частини плацентарного кровообігу, крововилив та відшарування ділянки плаценти.

Із 30 вивчених передчасно відшарованих плацент лише в 2 виявлено ознаки запального ураження хоріону та плодових оболонок, що складає 6,6%. Частота виявлення хоріоамніоніту в решті груп коливалась в межах 10-18%. Вказані результати не відповідають розповсюдженому уявленню щодо провідної ролі запального процесу в патогенезі ПВНРП. Жодна із обстежених породіль не мала клінічних ознак хоріоамніоніту, хоча в І, ІІ та ІІІ групах були жінки із тривалим (понад 12 годин) безводним проміжком.

Виявлені в результаті гістологічного вивчення передчасно відшарованих плацент зміни вказують на роль тромбофілії в патогенезі нозології. Вроджені тромбофілічні стани є спадковим захворюванням, частота їх в популяції не перевищує 1-2%, тому ми зупинились на вивченні поширеності серед обстежених породіль набутої форми тромбофілії - носійства АФА. Встановлено, що жінки із різними ускладненнями вагітності (гестоз, ЗРП, ПВНРП) в кілька разів частіше є носіями одного або більше субтипів АФА, ніж здорові породіллі (табл.2). У переважної більшості жінок І групи (83,3%) виявлено імуноглобуліни різних класів до фосфоліпідів.

Таблиця 2

Розподіл породіль за кількістю виявлених позитивних класів АФА

Примітка: * різниця вірогідна відносно показників V групи (р<0,05).

Для підтвердження патогенетичного значення носійства АФА в розвитку ПВНРП обчислено коефіцієнт кореляції r між кількістю виявлених субтипів антитіл та поширеністю типових гістологічних змін в плаценті. Для тромбів в просвіті спіральних артерій вказаний коефіцієнт склав 0,62, для кровововиливів в децидуальну тканину 0,59, що є свідченням сильного звязку між описаними явищами.

При аналізі розподілу обстежених породіль за субтипами АФА (табл.3) встановлено, що жінок із ПВНРП, гестозами, ПН відрізняє від представниць інших груп переважне носійство АКА класу G (IgG CL). Серед породіль ІІ та ІІІ груп вірогідно частіше виявлено антитіла до негативно заряджених фосфоліпідів, зокрема ФС. Це узгоджується із теорією виникнення гестозу, в основі якої лежить неадекватне формування плацентарного кровообігу внаслідок порушення процесів екстерналізації ФС на ранніх термінах вагітності. Однак породіллі І групи є носіями таких антитіл з такою ж частотою, як і здорові жінки, тобто плодова частина плацентарного кровообігу не вражається у випадку ПВНРП. Типовим для ПВНРП визначено носійство антитіл класу M до ФЕ (IgM PE), що в І групі мало місце у 40% породіль, в той час як в решті груп не перевищувало 6,6%. Показано сильний кореляційний звязок (r=0,7) між виявленням IgM PE та наявністю тромбів в просвіті спіральних судин. Для крововиливів в децидуальну оболонку поєднано з IgM PE r=0,61, що є свідченням значного кореляційного звязку.

Таблиця 3

Циркуляція антифосфоліпідних антитіл різних класів у обстежених породіль

Примітки: * різниця вірогідна відносно показників V групи (р<0,05), ^# різниця вірогідна відносно показників всіх груп (р<0,05).

При дослідженні плазми на наявність IgM до HSV та CMV встановлено, що в І групі лише одна жінка (3,3%) мала загострення герпетичної інфекції та дві (6,6%) - цитомегаловірусної. Це суперечить уявленню щодо ролі загострення хронічної або первинної вірусної інфекції в патогенезі ПВНРП. Щодо породіль із пізнім гестозом та ЗРП, то у них IgМ CMV виявлено частіше порівняно зі здоровими жінками (p<0,05). Одночасно у них спостерігали більшу частоту носійства АФА класу М, ніж у здорових породіль. Інфекційне походження таких антитіл через наявність в структурі CMV фосфоліпідів зумовлене антигенною мімікрією (А.Д.Макацария, 2001). Виходячи з мінімальної частоти IgМ CMV в першій групі, походження виявлених IgM PE при ПВНРП не можна вважати інфекційним.

Прогностична цінність вказаного фактору підтверджена також за допомогою покрокового дискрімінантного аналізу, за допомогою якого із 47 досліджених факторів (дані анамнезу, результати лабораторних методів дослідження) видалено 6, що відрізняють жінок із ПВНРП від здорових породіль та породіль із іншими ускладненнями вагітності. До них цим математичним методом віднесено:

Носійство IgM PE (х₁)

Носійство IgG Cl (х₂)

Антенатальна загибель плода в анамнезі (х₃)

Захворювання нирок (х₄)

Невиношування вагітності в анамнезі (х₅)

Кровотеча під час даної вагітності (х₆)

Рівняння лінійних дискримінантних функцій, побудоване на підставі вказаних чинників має такий вигляд:

Y₁=-4,73917+5,54745*x₁+3,15810*x₂+6,64993*x₃+4,63954*x₄+5,11707*x₅+

3,32296*x₆;

Y₂=-0,22306+0,80599*x₁+1,14189*x₂+0,85796*x₃+0,76781*x₄+0,73340*x₅+

0,59286*x₆;

де: -4,73917 та -0,223096 - незалежні константи,

x_1-6 - відповідні фактори, індивідуальні у кожної пацієнтки.

У випадку, якщо Y₁>Y₂, ймовірність переходу пацієнтки в основу групу, тобто ймовірність розвитку ПВНРП, складає 86,67%. У випадку, якщо Y₁<Y₂, ймовірність переходу пацієнтки до контрольної групи (завершення пологів без ПВНРП) складає 84,85%.

Чутливість виявлення IgM РЕ в якості прогностичного критерію ПВНРП також підтверджується математично. За умови, якщо х_2-6 мають значення 0 (або значення їх невідомо), за наявності х₁=1 (позитивний результат IgM РЕ), Y₁>Y₂. Тобто ізольоване виявлення вказаного фактору свідчить про ризик розвитку ПВНРП 86,67%. Необхідним є визначення групи вагітних, яким слід рекомендувати таке обстеження. На підставі проведених досліджень запропоновано алгоритм, згідно з яким, вагітним жінкам, що мають 2 або більше клінічних проявів тромбофілічних станів призначають обстеження на носійство АФА із визначенням їх субтипів.

Аналіз результатів лабораторних методів обстеження (загальний аналіз крові, сечі, коагулограма) показав, що жодний із рутинних для акушерської клініки методів параклінічного дослідження на дає змоги прогнозувати патологію. Вагітні ІБ групи, що перебували у стаціонарі до появи ознак кровотечі, не мали відмінностей від жінок IV та V груп в рівні гемоглобіну, кількості форменних елементів крові, вмісту фібриногену та інших показниках коагулограми. Проте відсутність специфічних змін в коагулограмі не дає підстав заперечувати роль тромбофілічного стану в патогенезі ПВНРП. В основі розвитку ускладнень вагітності при АФС та вроджених тромбофіліях лежить локальний дисбаланс про- та антикоагуляційних факторів, що реалізується в області матково-плацентарного кровообігу. Такі локальні зміни не реєструються в системному кровоплині. Крім того, гіпокоагуляційний in vivo ефект, що є ознакою циркуляції АФА та проявляється подовженням часових коагуляційних тестів, маскується гіперкоагуляцією вагітності та також не може виступати діагностичним і прогностичним критерієм. Саме тому для прогнозування ПВНРП слід використовувати лабораторні тести, засновані на імуноферментному виявленні циркуляції АФА.

Таким чином, встановлено, що породіллі із ПВНРП мають зміни в будові плаценти, що відповідають таким при доведеному АФС. Одночасно вони є носіями щонайменше одного субтипу АФА. Обсяг проведених досліджень не дозволяє впевнено говорити про наявність у таких жінок АФС (діагностується лише на підставі двократного виявлення АФА в сироватці). АФА не лише імунологічний маркер, а й безпосередній патогенетичний чинник тромбозів, тому навіть одноразове виявлення таких антитіл слід вважати прогностичним критерієм ПВНРП. Хронічне ураження судин при циркуляції АФА також підтверджене результатами гістологічних досліджень: в передчасно відшарованих плацентах присутні всі стадії тривалого порушення мікроциркуляції - від свіжих крововиливів до організованих тромбів та залишкових свідчень у вигляді надмірного кальцинозу. Встановлено також, що специфічним для ПВНРП фактором ризику є носійство IgM PE, що можна використовувати для прогнозування патології.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено дані та нове вирішення наукової задачі сучасного акушерства - зниження частоти акушерських ускладнень та перинатальних втрат на підставі вивчення нових патогенетичних механізмів розвитку ПВНРП та впровадження алгоритму прогностичних заходів. На основі проведених клініко-статистичних, морфологічних та лабораторних досліджень зроблено такі висновки:

1. За 2005 рік поширеність патології по клінічному пологовому будинку № 7 м.Києва склала 8,4‰, за 2006 - 8,6‰, за 2007 - 8,7‰ без тенденції до зниження протягом останніх 5 років.

2. Завчасна госпіталізація вагітної високого ризику щодо розвитку відшарування плаценти хоча і не дозволяє запобігти патології, але сприяє зменшенню обсягу крововтрати, зниженню ймовірності розвитку тяжкої анемії, кращим перинатальним наслідкам.

3. В анамнезі породіль, що були розроджені шляхом кесарського розтину з приводу передчасного відшарування нормально розташованої палаценти, виявлено статистич ...........