АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР

«ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ІМЕНІ АКАДЕМІКА М.Д.СТРАЖЕСКА»

ХОМЕНКО ВІКТОРІЯ МИКОЛАЇВНА

УДК: 616.839:616.13:616-009.5-071-08

ВЕГЕТАТИВНА ТА ЕНДОТЕЛІАЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ У ХВОРИХ

НА ФІБРОМІАЛГІЮ: ЗВЯЗОК З КЛІНІЧНИМИ ПРОЯВАМИ

ТА ЕФЕКТИВНІСТЮ ЛІКУВАННЯ

14.01.12.- ревматологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Вінницькому національному медичному університеті імені М.І.Пирогова МОЗ України, м. Вінниця.

Науковий керівник:

§ доктор медичних наук, професор Станіславчук Микола Адамович, кафедра внутрішньої медицини №1 Вінницького національного медичного університету імені М.І.Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри, м. Вінниця.

Офіційні опоненти:

§ доктор медичних наук Борткевич Олег Петрович, відділ некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології Національного наукового центру «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України, провідний науковий співробітник, м. Київ;

§ доктор медичних наук, професор Сміян Світлана Іванівна, кафедра внутрішньої медицини Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського МОЗ України, професор, м. Тернопіль.

Захист дисертації відбудеться 27.05. 2008 року о 10_годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Національному науковому центрі «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України (03680, м.Київ-151, вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного наукового центру «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України (03680, м.Київ-151, вул. Народного ополчення, 5).

Автореферат розісланий 24.04.2008 року.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 26.616.01 Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Особлива увага до проблеми фіброміалгії (ФМ) в останні роки обумовлена її значною поширеністю, яка в загальній популяції складає 2-4%, а серед жінок віком старше 40 років сягає 7-8% (Neumann L., Buskila D., 2003; Toda K., 2007; Wolfe F. et al., 1995; Wijnhoven H.A. et al., 2007). Згідно епідеміологічних досліджень, проведених в країнах Західної Європи, ФМ займає друге-третє місце серед усіх причин звернення до ревматолога і призводить до суттєвих економічних витрат (в США на 11% хворих на ФМ витрачається 5,2 млрд. доларів щорічно (Robinson R.L., Jones M.L., 2006), спрямованих як на купірування хронічного больового синдрому, так і на ліквідацію симптоматики з боку різних органів та систем (Annemans L. et al., 2008).

В дослідженні Linares U. et al. (2007) показано, що у хворих на ФМ має місце поліорганна функціональна патологія, значну частину якої складають серцево-судинні розлади, що потребують відповідної уваги в плані визначення предикторів розвитку ускладнень. В цьому контексті у хворих на ФМ ведеться активний пошук ранніх маркерів ураження серцево-судинної системи. Так, в дослідженні Altindag O., Celik H. (2007) показано, що при ФМ спостерігається зниження каталітичної активності параоксонази-1, що вважається предиктором раннього розвитку атеросклерозу (Kotur-Stevuljevic J. et al., 2006; Domagaіa T.B. et al., 2006) та асоціюється з такими серцево-судинними захворюваннями, як ішемічна хвороба серця (Troughton J.A. et al., 2007; Gur M. et al., 2007; Tartan Z. et al., 2006), гострий коронарний синдром Х (Kayikcioglu M. et al., 2007) та ішемічний інсульт (Schiavon R. et al., 2007). В дослідженні Kayikcioglu M. et al. (2007) показано, що, навіть на етапі відсутності дисліпідемії, зниження активності параоксонази-1 тісно асоціюється з порушенням функціонального стану ендотелію, а саме, зі зменшенням ендотелійзалежної вазодилятації. Цей факт дозволяє припустити, що оксидантний стрес у хворих на ФМ може бути причиною розвитку ендотеліальної дисфункції - раннього маркера ураження серцево-судинної системи - і робить актуальним визначення функціонального стану ендотелію в якості предиктора серцево-судинної патології в даній категорії пацієнтів.

Літературні дані стосовно функціонального стану ендотелію у хворих з хронічним кістково-мязовим болем суперечливі. Дослідження змін мікроциркуляції шкіри під впливом ендотелійзалежного та ендотелійнезалежного вазодилятаторів в ділянці чутливих точок Al-Allaf A.W. et al. (2004) не виявило відмінностей між здоровими пацієнтами та хворими на ФМ. В той же час в дослідженні Pache M. et al. (2003) показано значне підвищення рівня ендотеліну-1 - найбільш потужного ендотеліального вазоконстриктора - у пацієнтів з ФМ.

Як відомо, незахищене положення ендотелію робить його вразливим по відношенню до агресивних ендогенних подразників, а саме, гіперхолестеринемії, ознаки якої у хворих з хронічним больовим синдромом було продемонстровано Ozgocmen S. et al. (2000), Loevinger B.L. et al. (2007). Перекисно-модифіковані форми ліпопротеїдів низької щільності (основної транспортної форми холестерину) не тільки сприяють спотвореному реагуванню ендотелію на дію провокуючих чинників, а й володіють прямою цитотоксичною дією по відношенню до ендотеліоцитів (Kugiyama K. et al., 1996, 1997; 2001; Лутай М.И. и соавт., 2003; Братусь В.В. и соавт., 2004;Ter Avest E. et al., 2007).

Окрім дисфункції ендотелію суттєва роль в патогенезі більшості серцево-судинних захворювань відводиться дисбалансу в системі вегетативної регуляції. Згідно літературних даних (Амосова К.М. та співавт., 2003; Galinier М. et al., 2000), наявність дизавтономії зі зміщенням вегетативної рівноваги в бік переважання однієї з ланок асоціюється з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень. Взаємодія ВНС та системи ендотелію відбувається на основі функціонального антагонізму, коли підвищена симпатична активація індукує вивільнення ендотелієм вазодилятаційних речовин (Harris K.F., Matthews K.A., 2004). Тому, як вегетативна дизрегуляція, так і ендотеліальна дисфункція можуть спричинити порушення існуючої рівноваги та неспроможність підтримки вегетативно-ендотеліального балансу.

Таким чином, наявність у хворих на ФМ широкого спектру функціональних розладів з боку ССС (вегето-судинна дистонія, синдром Рейно, порушення ритму, лабільність АТ, тощо) в поєднанні з предикторами розвитку серцево-судинних ускладнень (дисліпідемія, підвищення активності ПОЛ, низька активність параоксонази-1) створює передумови до трансформації вказаних змін в стійку органічну патологію з усіма можливими її ускладненнями. З огляду на це існує настійна необхідність розробки нових підходів до виявлення ранніх маркерів ураження ССС (дисфункція ендотелію, вегетативний дисбаланс, мікроциркуляторні розлади) та розробки адекватних методів їх фармакологічної корекції, одним з яких може бути використання в-адреноблокаторів, спроможних впливати як на функцію ендотелію, так і на вегетативні регуляторні механізми (Feuerstain G.Z., 1993, 1996; Лутай М.І., 2004; Horani M.H., 2006; Dandona P., 2007; Nishioka K., 2007).

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках планової науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини №1 Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова: «Порушення вазорегулюючої функції ендотелію і показників гемодинаміки та їх корекція у хворих із захворюваннями серцево-судинної системи» (№ держреєстрації 0103U005288). Автор є співвиконавцем зазначеної теми.

Мета і завдання дослідження: на основі вивчення взаємозвязку маркерів вегетативної та ендотеліальної дисфункції у хворих на ФМ з основними клінічними проявами та ефективністю лікування науково обґрунтувати нові підходи до фармакологічної корекції виявлених порушень з використанням - в-адреноблокатора карведилолу.

Задачі дослідження:

Оцінити спектр та частоту функціональних розладів у хворих на ФМ, прослідкувати їх звязок з інтенсивністю больового синдрому.

Ґрунтуючись на даних аналізу варіабельності серцевого ритму та evoke-тесту оцінити стан вегетативної регуляції у хворих на ФМ, звязок з клінічними проявами та показниками долориметрії.

На основі вивчення ендотелійзалежної та ендотелійнезалежної вазодилятації плечової артерії та концентрації ендотеліну-1 в плазмі крові дослідити функцію ендотелію у хворих на ФМ, звязок з клінічними даними та показниками долориметрії.

Дослідити ліпідний спектр крові у хворих на ФМ та прослідкувати взаємозвязок між його показниками та предикторами ураження серцево-судинної системи (показниками функціонального стану ендотелію).

З використанням компютерної фотоплетизмографії у хворих на ФМ дослідити особливості мікроциркуляції в ділянці ЧТ. Визначити чутливість та специфічність її показників для діагностики позитивних ЧТ.

На основі отриманих результатів науково обґрунтувати підходи до фармакологічної корекції дисфункції ендотелію та вегетативного дисбалансу у хворих на ФМ з використанням в-адреноблокатора карведилолу.

Обєкт дослідження - стан вегетативної регуляції та функція ендотелію у хворих на фіброміалгію.

Предмет дослідження - показники ендотеліальної та вегетативної функції, маркери виразності больового синдрому, втоми, порушень сну; показники ліпідного спектру крові, лікувальна ефективність карведилолу.

Методи дослідження: загальні клінічні (розпитування, фізикальне обстеження), біохімічні (ліпіди крові), інструментальні (долориметрія, електросенсометрія, аналіз варіабельності серцевого ритму, компютерна фотоплетизмографія, ехокардіографія), імуноферментні (ендотелін-1), статистичні (компютерний варіаційний та кореляційний аналіз).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше у хворих на фіброміалгію виявлено ранні ознаки ураження серцево-судинної системи, а саме, зниження вазодилятаційних властивостей ендотелію, гіперсимпатикотонію та дисліпідемію.

За допомогою аналізу варіабельності серцевого ритму у хворих на ФМ продемонстровано зсув вегетативного балансу в бік симпатичного переважання. Встановлено наявність тісного звязку між величиною індексу симпатовагального балансу і виразністю інсомнії, депресії, тривоги та функціональним статусом пацієнтів. При виконанні evoke-тесту у хворих на ФМ зафіксовано ознаки симпатико-індукованого болю.

Вперше на основі визначення ступеню ендотелійзалежної та ендотелійнезалежної вазодилятації плечової артерії, а також вмісту ендотеліну-1 (ЕТ-1) в плазмі крові зафіксовано ознаки ендотеліальної дисфункії в даній категорії пацієнтів.

Дослідженням показників ліпідного спектру крові у хворих на ФМ продемонстовано ознаки дисліпідемії у вигляді помірного підвищення вмісту загального ХС. Встановлено, що високий рівень загального ХС у пацієнтів з ФМ асоціюється з підвищенням вмісту ендотеліну-1 в плазмі крові та зниженням ЕЗВД.

На основі даних компютерної фотоплетизмографії вперше вивчено локальний стан мікроциркуляції чутливих точок, специфічних для ФМ, який характеризується достовірним зниженням рівня кровонаповнення.

Вперше науково обґрунтовано підходи до фармакологічногї корекції вегетативної та ендотеліальної дисфункції у хворих на ФМ, розроблено і запропоновано покази до призначення карведилолу у цієї категорії пацієнтів.

Практичне значення одержаних результатів. На основі вивчення клінічного стану хворих, даних обєктивного, лабораторного, інструментального обстежень запропоновано лабораторно-діагностичний комплекс для виявлення ранніх ознак ураження серцево-судинної системи у хворих на ФМ (порушення функціонального стану ендотелію - на основі визначення ендотелійзалежної вазодилятації та вмісту ЕТ-1 в плазмі крові; вегетативний дисбаланс - методом аналізу варіабельності серцевого ритму).

Враховуючи особливості функціонування ВНС та ендотелію у хворих на ФМ науково обґрунтувано нові підходи до лікування. При зниженні вазодилятаційних властивостей ендотелію (ступінь ЕЗВД < 10%) та зсуві вегетативної рівноваги в бік симпатикотонії (LF/HF > 2) запропоновано до традиційної терапії ФМ додавати карведилол в середній дозі 12,5-25 мг на добу.

Розроблено діагностичні методики стандартизації визначення больового порогу у хворих на ФМ при механічному впливі на поверхню тіла (долориметрія), при застосуванні електродіагностики (електросенсометрія) та метод встановлення позитивних ЧТ шляхом компютерної фотоплетизмографії.

Результати роботи впроваджено в ревматологічних відділеннях Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І Пирогова та Українського державного науково-дослідного інституту реабілітації інвалідів.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, поставлена мета, сформульовані задачі дослідження. Автором особисто проведений підбір та обстеження хворих (клінічні, біохімічні, інструментальні дослідження), а також облік та аналіз положень, висновків та практичних рекомендацій, написання всіх розділів дисертації. В роботах, опублікованих у співавторстві, автору належить основна ідея дослідження та фактичний матеріал. У дисертації не використані ідеї та розробки співавторів опублікованих наукових праць.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційну роботу апробовано на спільному засіданні кафедр факультетської терапії, терапії медичного факультету №2, госпітальної терапії №1 та №2, ендокринології, поліклінічної терапії та сімейної медицини Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова (червень 2007 року, протокол № 20).

Результати проведеної роботи доповідались та представлялись на конференції «Сучасні методи діагностики і лікування в клініці внутрішніх хвороб» (Вінниця, 2004), ІІІ Міжнародній конференції оптико-електронних інформаційних технологій «PHOTONICS-ODS 2005» (Вінниця, 2005), ІV Національному конгресі ревматологів України (Полтава, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології та ревматології» (Вінниця, 2006, 2007), Пленумі правління асоціації ревматологів України (Київ, 2006), на засіданнях обласних ревматологічних та терапевтичних товариств (2002-2007 рр).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано пять статей в фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, а також пять тез в матеріалах наукових конференцій, конгресів, зїздів. За матеріалами дисертації оформлено три патенти на корисну модель та нововведення.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена державною мовою на 177 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, 5 розділів (зокрема, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 3-х розділів власних досліджень), узагальнення й аналізу одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який містить 299 найменувань (46 кирилицею, 253 латиницею). Роботу ілюстровано 41 таблицями та 24 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал і методи дослідження. У відповідності до мети дослідження нами було обстежено 94 хворих на ФМ та 32 практично здорові особи. Критеріями виключення з дослідження були вагітність, цукровий діабет, онкологічні та гострі інфекційні захворювання, важкі захворювання внутрішніх органів з декомпенсацією.

Клінічне обстеження включало детальний збір скарг з боку кістково-мязової, дихальної, серцево-судинної, травної, сечостатевої та нервової систем та обєктивну оцінку стану хворого з визначенням позитивних чутливих точок (ЧТ) методом долориметрії. Діагноз ФМ встановлювали за діагностичними критеріями Американської колегії ревматологів (1990).

Комплексну оцінку важкості ФМ проводили за опитувальником Fibromyalgia impact questionnaire (FIQ) (Burckhardt C.S. et al., 1991) та ревматологічним індексом дистресу (РІД) (Wolfe F., 1997). Виразність депресії та тривоги визначали згідно Аrthritis impact measurement scales (AIMS) (Hawley D.J., Wolfe F., 1993). Функціональний статус пацієнтів оцінювали за Health Assessment Questionnaire (НAQ) (Fries J.F. et al., 1980).

Поріг больової та тактильної чутливості оцінювали методом електросенсометрії шкіри тильної сторони передпліччя з використанням нашкірних електродів та генератора імпульсного струму (апарат «Стимул-1») з частотою 300 імпульсів на хвилину, тривалістю імпульсу 10 мс.

Стан вегетативної регуляції визначали на основі аналізу варіабельності серцевого ритму (ВСР) відповідно до рекомендацій робочої групи Європейського товариства кардіологів та Північно-Американського товариства електрофізіологів (1996) за допомогою системи аналізу ВСР «HRV», яка входить до складу холтерівських систем моніторування ЕКГ «Діа Кард» («Сольвейг», Україна). ЕКГ реєстрували протягом 5 хв. в положенні хворого лежачи на спині, у спокої, в тихій затемненій кімнаті після не менше 10 хвилин адаптації, натщесерце або через 1,5-2 години після їжі, з 9 до 12 години.

Наявність сенсибілізації до дії симпатоміметиків виявляли за допомогою evoke-тесту (Martinez-Lavin M. et al., 2002): підшкірно в праве передпліччя вводили 0,1 мл 0,01% розчину норадреналіну, в ліве передпліччя - 0,1 мл фізіологічного розчину NaCl. Інтенсивність максимально викликаного болю оцінювали протягом 5 хвилин за ВАШ. При виявленні асиметрії больових відчуттів тест вважали позитивним, а біль - індукованим введенням розчину норадреналіну.

Ехокардіографічне дослідження проводили за стандартною методикою на апараті «SIM 7000 Challenge» (Італія).

Ендотелійзалежну (проба з реактивною гіперемією) та ендотелійнезалежну (нітрогліцеринові проба) вазодилятацію плечової артерії оцінювали за методикою, розробленою Celermajer D.S. et al. (1992).

Забір крові для біохімічних досліджень проводився натщесерце із ліктьової вени через 12-14 годин після останнього прийому їжі.

Вміст загального холестерину (ЗХС) і тригліцеридів (ТГ) визначали на автоаналізаторі. Рівень холестерину (ХС) в ліпопротеїдах високої щільності (ЛПВЩ) досліджували в супернатанті після осадження ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) гепари-ном в присутності іонів марганцю. Вміст ХС в ЛПДНЩ обчислювали за фор-мулою Friedewald: ХС ЛПДНЩ = ТГ х 0,457 (ммоль/л), а ХС ЛПНЩ за форму-лою: ХС ЛПНЩ = ЗХС - (ХС ЛПДНЩ + ХС ЛПВЩ).

Рівень ЕТ-1 в плазмі визначали імуноферментним методом (Moreau P. et al., 1997).

Стан кровопостачання в ділянці чутливих точок у хворих на ФМ вивчали за допомогою методу компютерної фотоплетизмографії шляхом реєстрації відбитого світлового потоку від мікроциркуляторного русла чутливих та контрольних точок (Павлов С.В. та співав., 2003). Було визначено наступні показники: рівень кровонаповнення, рівень швидкого кровонаповнення, рівень повільного кровонаповнення, час кровонаповнення, час швидкого кровонаповнення, час повільного кровонаповнення, рівень інцизури, рівень діастолічного відтоку. Світлові відображені сигнали реєстрували над ЧТ, для контролю були взяті ділянки поруч (на відстані 2 см від ЧТ), які вважались контрольними точками. По кожному з фотоплетизмографічних показників обраховували їх чутливість та специфічність щодо визначення позитивних чутливих точок у хворих на ФМ. Чутливість визначали як відсоток правильно ідентифікованих позитивних тестів, а специфічність - частку правильно ідентифікованих негативних тестів.

Статистичну обробку даних виконували за допомогою пакету прикладних програм Excel. Дані представлені у вигляді середніх величин та стандартного відхилення (М±у). Для оцінки міжгрупових відмінностей незалежних вибірок використовували t-критерій Стьюдента. Достовірними вважали відмінності при р<0,05.

В залежності від призначеної терапії було сформовано 2 репрезентативні групи хворих. До першої групи увійшли 43 пацієнти з ФМ, які отримували тра-диційне лікування - анальгетик та антидепресант. В другій групі було 51 хворих на ФМ, яким до традиційної терапії (ТТ) додавали карведилол («Корвазан», корпорація «Артеріум», Україна; реєстраційне посвідчення № UA/1371/01/01, № UA/1371/01/02; затверджено Наказом МОЗ України від 13.04.06 №222) в дозі 12,5-25 мг/доб. Тривалість фармакотерапії становила 4 тижні.

Всі учасники дослідження надали інформовану згоду на проведення діаг-ностичних та лікувальних процедур. Протокол дослідження був затверджений комісією з питань етики Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова.

Результати власних досліджень. Згідно шкали самооцінки ВАШ (візуальна аналогова шкала) виразність больових відчуттів в обстеженій групі хворих на ФМ коливалась від 2,1 до 8,5 балів і в середньому склала 5,1 ± 1,5 бали. Виразність втоми оцінено на рівні 6,5 ± 1,7 бали, порушень сну - 6,3 ± 2,7 бали.

Більшість обстежених пацієнтів (81,9%) скаржились на наявність вранішньої скутості, середньою тривалістю 27,1±17,1 хвилин. Втомлюваність скелетної мускулатури зустрічалась у 76,6% хворих. Парестезії та відчуття набряків (не підтверджене обєктивними даними) спостерігались у кожного третього з опитаних (31,9%), судоми були у 18,1% пацієнтів.

При визначенні величини больового порогу в ділянці чутливих точок (ЧТ) методом долориметрії виявилось, що як пацієнти з ФМ, так і здорові особи контрольної групи продемонстрували наявність певної кількості ЧТ, специфічних для ФМ. Їх кількість в групі контролю зареєстровано на рівні від 1 до 6, в середньому 3,1 ± 1,7 ЧТ. Число позитивних точок, спонтанні больові відчуття в яких виникали при натисканні долориметром з зусиллям меншим за 4 кг/см², у хворих на ФМ зареєстровано впятеро більшим (15,1 ± 2,3 ЧТ). При кількісному аналізі показників долориметрії у хворих на ФМ та осіб контрольної групи нами виявлено достовірні розбіжності по кожній з 18 обстежених точок. Максимальну різницю зареєстровано між показниками, отриманими при дослідженні лопаткових, колінних та трохантерних точок (t=21,9; t=19,5; t=19,5, відповідно). Середня величина больового порогу в ЧТ у хворих на ФМ в порівнянні з особами групи контролю була достовірно нижчою (2,8 ± 0,5 кг/см² та 4,6 ± 0,2 кг/см², відповідно).

В ході дослідження для вивчення сенсорних порушень у хворих на ФМ було застосовано електродіагностику. Визначено середні величини порогу тактильної чутливості (ПЧ), больового порогу (ПБ) та співвідношення ПБ/ПЧ у хворих на ФМ та пацієнтів групи контролю. При повільному збільшенні сили току перші відчуття під електродом в групі контролю виникали в середньому на позначці 1,4 ± 0,3 мА, тоді, як в досліджуваній групі цей показник був на 17% нижчим. Больовий поріг хворих на ФМ був меншим на 40%. Величина індексу, що характеризує співвідношення тактильних та больових відчуттів у хворих на ФМ була меншою на чверть (25%).

В обстеженій групі хворих на ФМ, окрім типових клінічних проявів діагностовано значну кількість мультилокальних функціональних розладів. Найчастіше зустрічалась симптоматика з боку нервової (92,6%) та серцево-судинної (89,4%) систем. Також поширеними були порушення сну (85,1%), синдром подразненого кишечника (59,6%), гіпервентиляційний синдром (59,6%), пролапс мітрального клапана (54,3%). Згідно даних проведеного дослідження, частота виникнення функціональних розладів не виявляла тісної асоціації з інтенсивністю больового синдрому.

Для виявлення ранніх маркерів ураження серцево-судинної системи у хворих на ФМ було оцінено стан вегетативної регуляції (аналіз ВСР) та функції ендотелію (визначення вмісту ЕТ-1 в плазмі крові, а також ступеня ЕЗВД та ЕНЗВД плечової артерії) (табл. 1,2).

При дослідженні симпатовагального балансу у хворих на ФМ було зафіксовано ознаки гіперсимпатикотонії у вигляді достовірного зниження показника SDNN, який характеризує загальну варіабельність в цілому (хворі на ФМ - 79,1 ± 31,1 мс, група контролю - 101,7 ± 33,0 мс). При порівнянні показників RMSSD та pNN50 в двох досліджуваних групах достовірних розбіжностей виявлено не було (хворі на ФМ - 13,3 ± 10,4 мс та 13,7 ± 9,4%, відповідно; здорові - 16,7 ± 10,2 мс та 15,4 ± 11,8 %, відповідно).

Таблиця 1

Показники варіабельності серцевого ритму хворих на фіброміалгію та осіб групи контролю

Примітка.

* - достовірна відмінність стосовно групи «Контроль».

Підвищення симпатичного впливу на роботу синусового вузла реєструвалось і за даними спектрального аналізу ВСР (показник LF - маркер потужності симпатичного впливу - у хворих на ФМ був достовірно вищим (1329,8 ± 820,5 мс² проти 1008,9 ± 452,5 мс², відповідно), а показник HF - маркер парасимпатичного впливу - достовірно меншим (582,4 ± 367,5 мс² проти 726,7 ± 308,9 мс², відповідно)). При обрахуванні індексу симпатовагального балансу LF/HF попередньо виявлені тенденції підтвердились: коефіцієнт вегетативної рівноваги хворих на ФМ в порівнянні з таким здорових осіб контрольної групи був більшим майже вдвічі (2,8 ±1,8 та 1,63 ± 1,1, відповідно).

При виконанні evoke-тесту у хворих на ФМ було продемонстровано ознаки симпатико-індукованого болю: виявлено асиметрію больових відчуттів між досліджуваною та контрольною ділянками.

При порівнянні вмісту ЕТ-1 в плазмі крові хворих на ФМ з таким у пацієнтів контрольної групи було виявлено достовірні відмінності - величина ЕТ-1 хворих на ФМ була достовірно більшою (22,2 ± 20,0 пг/мл проти 8,9 ± 5,6 пг/мл, відповідно).

Таблиця 2

Показники функціонального стану ендотелію у хворих на ФМ та осіб групи контролю

Примітка.

* - достовірна відмінність стосовно групи «Контроль».

При виконанні проби з реактивною гіперемією у хворих на ФМ діагностовано достовірне зниження ступеню дилятаційної реакції (менше 10%) у відповідь на механічну деформацію ендотелію: в середньому, 7,7 ± 4,6% проти 11,7 ± 4,3% у здорових осіб. Ступені нітрогліцериніндукованої (ендотелійнезалежної) вазодилятації в основній та контрольній групах достовірно не відрізнялись і були на рівні 12,7 ± 5,6% та 14,3 ± 4,4%, відповідно.

Для проведення детального аналізу особливостей вегетативної регуляції в залежності від виразності больового синдрому за візуальною аналоговою шкалою хворих було розподілено на 3 групи. В першу групу увійшли пацієнти з рівнем болю меншим 4 балів (<25-го процентиля, n=19), в другу - з виразністю больових відчуттів на рівні 4-6 балів (25-75-й процентиль, n=52), в третю - особи з максимальними величинами ВАШ (біль) - більше 6 балів (>75-го процентиля, n=23).

При наростанні болю від мінімального (менше 4 балів) до помірної інтенсивності (4-6 балів) прослідковувався зсув показників в бік симпатичного переважання (достовірне збільшення LF з 969,4 ± 645,7мс² до 1435,4 ± 930,9мс² та співвідношення LF/HF з 2,1 ± 1,71 до 3,1 ± 1,74). Подальше наростання болю до високої інтенсивності (більше 6 балів) характеризувалось збереженням гіперсимпатикотонії, про що свідчила достовірна різниця між величинами LF в першій та третій групах.

При дослідженні асоціацій між показниками ВСР та окремими клінічними проявами ФМ максимальні коефіцієнти кореляції зареєстровано між індексом LF/HF та показниками тривоги (r=0,52) і депресії (r=0,42). Також зафіксовано помірний кореляційний звязок між коефіцієнтом LF/HF та показниками втоми (r=0,30) та інсомнії (r=0,34). Кореляція між величиною LF та виразністю болю була на рівні тенденцій (r=0,21).

Універсальним інструментом для оцінки важкості пацієнта з ФМ вважають комплексні показники FIQ та РІД, що є сумарними для всіх клінічних проявів. Індекс симпатовагального балансу LF/HF виявив тісну кореляцію саме з величинами цих показників (з FIQ на рівні r=0,51; з РІД - r=0,59).

При дослідженні показників ліпідного спектру крові у хворих на фіброміалгію в порівнянні з особами групи контролю зареєстровано достовірне підвищення рівня загального холестерину (5,3 ± 0,8 ммоль/л - хворі на ФМ; 5,0 ± 0,6 ммоль/л - група контролю). Достовірних відмінностей при порівнянні величин ТГ, холестерину ЛПНЩ, холестерину ЛПДНЩ та холестерину ЛПВЩ зафіксовано не було. При дослідженні кореляції між маркерами дисліпідемії та ендотеліальної дисфункції було виявлено кореляційний звязок між рівнем загального холестерину та вмістом ендотеліну-1 в плазмі крові (r=0,33), а також між рівнем холестерину та величиною ендотелійзалежної вазодилятації (r=-0,38).

Кореляційного звязку між показниками стану функції ендотелію та віком обстежених хворих, індексом маси тіла, тривалістю захворювання та показниками долориметрії виявлено не було.

Порушення функціонального стану ендотелію та дисліпідемія тісно повязані з мікроциркуляторними змінами, які у хворих на ФМ є особливо виразними в місцях локалізації чутливих точок.

При дослідженні мікроциркуляції в ділянці ЧТ за допомогою компютерної фотоплетизмографії, встановлено достовірні відмінності фотоплетизмографічних показників між контрольними та чутливими точками (рис.1,2).

Рис. 1 - Фотоплетизмографічний сигнал в контрольній точці (Н - рівень кровонаповнення).

Рис. 2 - Фотоплетизмографічний сигнал в чутливій точці

Окрім того, окремі фотоплетизмографічні показники, визначені в ділянціі позитивних ЧТ достовірно відрізнялись від таких в негативних ЧТ. Оптимальне співвідношення чутливості та специфічності при визначенні позитивних ЧТ методом компютерної фотоплетизмографії зареєстровано за показником «рівень кровонаповнення» (68,1% та 80,8%, відповідно), що дозволило запропонувати його використання в якості додаткового критерію встановлення позитивної ЧТ.

З огляду на наявність у хворих на ФМ ознак вегетативної та ендотеліальної дисфункції, було проведено спробу корекції виявлених змін за допомогою в-адреноблокатора карведилолу, який володіє здатністю впливати як на функцію ендотелію, так і на вегетативні регуляторні механізми.

Групи хворих, які отримували традиційну терапію (ТТ) та комбінацію ТТ з карведилолом, були репрезентативними за віковим, статевим складом та клінічними проявами ФМ.

Встановлено, що за даними аналізу ВСР, через 4 тижні терапії у пацієнтів, що додатково отримували карведилол, реєструвалось достовірне покращення вегетативної регуляції

Так, максимально суттєвими були відмінності в динаміці показників RMSSD та pNN50 (група «ТТ» - 15,5±15,7% та 18,2±17,9%; група «ТТ+карведилол» - 44,4±43,2% та 49,9±30,7% відповідно). Приблизно на третину у хворих, що додатково отримували карведилол, збільшились величини SDNN та HF (28,9±27,2% та 39,5±39,4%, відповідно), що було достовірно більшим, ніж у хворих першої групи (11,7±11,3% та 13,5±18,4%, відповідно). Динаміка показників LF, HF та коефіцієнта LF/HF у хворих, які отримували традиційну терапію в поєднанні з карведилолом, порівняно з особами другої групи також була достовірно більш суттєвою і склала 11,1±12,3%, 39,5±39,4% та 31,3±21,0%, відповідно.

Під впливом комбінованої фармакотерапії з додаванням карведилолу відбувалось достовірне зниження вмісту ЕТ-1 в плазмі крові (на 33,4±23,1%) в той час, коли в групі хворих, що отримували лише традиційне лікування, цей показник залишався практично незмінним.

Окрім того, через 4 тижні фармакотерапії у хворих, що додатково отримували карведилол, достовірно покращилась судинна реактивність плечової артерії (як за даними проби з реактивною гіперемією, так і нітрогліцеринової проби), причому ступінь ЕЗВД в зазначеній групі пацієнтів сягнув нормальних величин - 11,4±3,8% (рис.3, 4).

Як під впливом традиційної фармакотерапії, так і при додаванні до останньої карведилолу, у хворих на ФМ не спостерігалось достовірно значущої динаміки вмісту ліпідів в плазмі крові.

Таким чином, додаткове призначення хворим на ФМ в-адреноблокатора карведилолу в середній дозі 12,5-25 мг/добу упродовж 4 тижнів дозволяє істотно покращити вегетативну регуляцію (зменшити ознаки гіперсимпатикотонії) та функціональний стан ендотелію (знизити вміст ЕТ-1 в плазмі крові та відновити ендотелійзалежну вазодилятацію).

ВИСНОВКИ

У дисертації представлено теоретичне узагальнення результатів і досягнуто розвязання наукової задачі, що полягає у виявленні ранніх маркерів ураження серцево-судинної системи (вегетативного дисбалансу, ендотеліальної дисфункції та дисліпідемії) у хворих на ФМ та встановленні їх звязку з основними клінічними проявами, а також розробці нових підходів до фармакологічної корекції виявлених порушень з використанням в-адреноблокатора карведилолу.

1. У хворих на ФМ діагностовано множинні функціональні розлади, частота яких коливалась від 72% до 95%. Найчастіше мали місце симптоми з боку нервової (92,6%) та серцево-судинної системи (89,4%). Встановлено у пацієнтів з ФМ наявність тісних кореляційних звязків між виразністю інсомнії та показниками долориметрії (|r|=0,43-0,46).

2. На основі даних ВСР у хворих на ФМ зареєстровано ранні ознаки ураження серцево-судинної системи, а саме, вегетативний дисбаланс у вигляді достовірного зниження загальної варіабельності серцевого ритму, яке проявлялось зменшенням показника SDNN до 79,1 ± 31,1 мс та переважання симпатичного впливу на роботу синусового вузла з підвищенням LF-компоненту до 1329,8 ± 820,5 мс² на тлі зниження HF до 582,4 ± 367,5 мс² з відповідним збільшенням величини індексу симпато-вагального балансу до 2,8 ± 1,8. Показано, що біль у хворих на ФМ має ознаки симпатикоіндукованого. Встановлено наявність кореляційних звязків між формуванням вегетативного дисбалансу та основними клінічними проявами ФМ, зокрема між величиною індексу симпато-вагального балансу та виразністю інсомнії (r=0,34), депресії (r=0,42) та тривоги (r=0,52).

3. У хворих на ФМ зареєстровано порушення вазорегулюючої функції ендотелію, яке проявлялось зниженою ендотелійзалежною вазодилятаційною реакцією при виконанні проби з реактивною гіперемією та підвищенням рівня ЕТ-1 в крові (в 2,5 рази). Виявлені порушення не були повязаними з віком обстежених, індексом маси тіла, тривалістю захворювання та кількістю чутливих точок.

4. У хворих на ФМ зафіксовано ознаки дисліпідемії у вигляді помірного підвищення вмісту загального ХС. Встановлено, що високий рівень загального ХС у пацієнтів з ФМ асоціюється з підвищенням вмісту ЕТ-1 в плазмі крові та зниженням ЕЗВД.

5. Методом компютерної фотоплетизмографії в місці локалізації спе-цифічних ЧТ у хворих на ФМ встановлено порушення мікроциркуляції, яке ха-рактеризувалось достовірним зниженням рівня кровонаповнення (на 35,6±11,7%). Чутливість виявлення позитивних ЧТ у хворих на ФМ даним методом становила 68,1%, специфічність - 80,8%.

6. Включення до комплексу лікування хворих на фіброміалгію в-адреноблокатора карведилолу в дозі 12,5-25 мг на добу упродовж 4 тижнів сприяло достовірному покращенню стану вегетативної регуляції, що характеризувалось достовірним підвищенням показників SDNN, RMSSD, pNN50, а також нормалізацією коефіцієнта LF/HF (1,7±0,8) та покращенням функціонального стану ендотелію, що проявлялось достовірним (p<0,05) збільшенням ендотелійзалежної вазодилятації плечової артерії до 11,4±3,8% та зниженням вмісту ендотеліну-1 в плазмі крові до 10,9±7,4 пг/мл.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою ранньої діагностики ураження серцево-судинної системи хворим на фіброміалгію необхідно проводити дослідження стану вегетативної регуляції (аналіз варіабельності серцевого ритму) та вазорегулюючої функції ендотелію (вміст ендотеліну-1 в плазмі крові, проба з реактивною гіперемією).

2. Хворим на фіброміалгію з ознаками дизавтономії та ендотеліальної дисфункції до комплексу лікування слід включати в-адреноблокатор карведилол в середній дозі 12,5-25 мг на добу упродовж 4 тижнів. Показами до його призначення слід вважати порушення вегетативної рівноваги (LF/HF > 2) та зниження вазодилятаційних властивостей ендотелію (ЕЗВД < 10%).

3. Для підвищення чутливості діагностики позитивних чутливих точок у хворих на фіброміалгію після їх дослідження методом долориметрії показано додаткове вивчення стану мікроциркуляції підлеглих тканин за допомогою компютерної фотоплетизмографії. При зниженні кровопостачання на 30% і більше точку слід вважати позитивною.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Хоменко В.М., Станіславчук М.А. Спектр і частота функціональних розладів у хворих на фіброміалгію // Український ревматологічний журнал. - 4(26). - 2006. - С.41-44. (Здобувачем особисто зібрано дані про клінічну симптоматику з боку різних органів та систем у хворих на ФМ, проаналізовано їх при різній інтенсивності больового синдрому, описано отримані результати, підготовлено матеріал до друку).

2. Хоменко В.М., Станіславчук М.А. Звязок ліпідного спектру крові з порушенням вазорегулюючої функції ендотелію у хворих на фіброміалгію // Український ревматологічний журнал. - 1(27). - 2007. - С.67-70. (Здобувачем особисто проведено діагностичні обстеження та досліджено показники ліпідного спектру крові та функціонального стану ендотелію у хворих на фіброміалгію, проведено статистичну обробку отриманого матеріалу та досліджено кореляційний звязок між маркерами ендотеліальної дисфункції та дисліпідемії, описано отримані результати, підготовлено матеріал до друку).

3. Хоменко В.М., Станіславчук М.А. Стан вегетативної регуляції у хворих на фібромалгію // Віоmеdісаl аnd Віоsocial Аnthropology. - №8. - 2007. - С.64-67. (Здобувачем особисто проведений аналіз варіабельності серцевого ритму у хворих на ФМ та осіб контрольної групи, проведено його статистичну обробка та описання і узагальнення отриманих результатів).

4. Хоменко В.М., Станіславчук М.А. Вплив карведилолу на динаміку показників вегетативної регуляції та функції ендотелію у хворих на фіброміалгію // Віоmеdісаl аnd Віоsocial Аnthropology. - №9. - 2007. - С.38-44. (Здобувачем особисто зібрано дані про стан вегетативної регуляції та функцію ендотелію в обох досліджуваних групах (традиційної терапії ФМ та її комбінації з карведилолом), проведено його статистичну обробку та описання отриманих результатів, підготовлено матеріал до друку).

5. Станіславчук М.А., Хоменко В.М. Функціональні розлади при синдромі фіброміалгії // Український ревматологічний журнал. - 2004. - №2 (16). - С.26-29. (Здобувачем особисто проаналізовані літературні джерела з даної проблеми, підготовлено матеріали до друку).

6. Патент 10291 Україна, МПК 7А61В10/00 Пристрій для кількісного визначення больового порогу при механічному впливі на поверхню тіла / Станіславчук М.А., Хоменко В.М. (Україна). - № u 2005 03264; Заявл. 08.04.2005; Опубл. 15.11.2005, Бюл.№11. (Здобувачем особисто проаналізовані літературні джерела з даної проблеми, проведено діагностичні вимірювання, підготовлено матеріали до друку).

7. Патент 19123 Україна, МПК А61В10/00 Спосіб виявлення позитивних чутливих точок у хворих на фіброміалгію / Хоменко В.М., Павлов С.В., Станіславчук М.А., Думенко В.П. (Україна). - № u 2006 01598; Заявл. 16.02.2006; Опубл. 15.12.2006, Бюл №12. (Здобувачем особисто зібрано та проаналізовано літературні джерела з даної проблеми, проведено обстеження хворих на ФМ, підготовлено матеріали до друку).

8. Патент 19485 Україна, МПК А61В5/05 Спосіб виявлення зниженого порогу больової чутливості у хворих на фіброміалгію / Хоменко В.М., Станіславчук М.А., Капельцова О.А., Столярчук С.Г. (Україна). - № u 2006 07193; Заявл. 27.06.2006; Опубл. 15.12.2006, Бюл. №12. (Здобувачем особисто проаналізовані літературні джерела про сенсорні порушення у хворих на ФМ, проведено діагностичні вимірювання в основній та контрольній групах, підготовлено матеріали до друку).

9. Павлов С.В., Станіславчук М.А., Хоменко В.М., Ахмед А. Авад. Оптико-електронні технології при аналізі кровопостачання чутливих точок у хворих на фіброміалгію // Оптико-електронні інформаційно-енергетичні технології. - №1(9). - 2005. - С.125-129. (Здобувачем особисто зібрано матеріал, проведено аналіз, статистичну обробку даних та описання отриманих результатів, підготовлено матеріал до друку).

10. Хоменко В.М., Станіславчук М.А., Откаленко О.С., Криворучко С.Г., Криворучко Д.Л., Віденко Л.Б., Павлішина В.І. Вплив карведилолу на функціональний стан ендотелію та ліпідний спектр крові у хворих на фіброміалгію // Матеріали науково-практичної конференції «Актуальні питання медицини». - Вінниця, 2007. - С. 388-392. (Здобувачем особисто зібраний матеріал, досліджено динаміку показників функціонального стану ендотелію та ліпідного спектру крові під впливом додавання до традиційної терапії ФМ в-адреноблокатора карведилолу, проведена його статистична обробка та описання отриманих результатів, підготовлено матеріал до друку).

11. Хоменко В.М., Станіславчук М.А., Павлов С.В. Застосування компютерної фотоплетизмографії для виявлення чутливих точок при синдромі фіброміалгії // Матеріали ІV Національного конгресу ревматологів України. -Полтава, 2005. - С. 212-213. (Здобувачем особисто зібраний матеріал, проаналізовано та описано дані компютерної фотоплетизмографії по всіх 18 чутливих точках, підготовлено матеріал до друку).

12. Хоменко В.М., Станіславчук М.А. Функціональні розлади у хворих на фіброміалгію, звязок з виразністю больового синдрому // Матеріали пленуму правління асоціації ревматологів України «Ревматичні хвороби з системними проявами: проблемні напрямки клініки, діагностики та вибір раціональної фармакотерапії». - Київ, 2006. - С. 71-72. (Здобувачем особисто зібраний матеріал, проаналізовано особливості функціональної патології з боку різних органів та систем при різній інтенсивності больового синдрому у хворих на ФМ, підготовлено матеріал до друку).

13. Хоменко В.М., Станіславчук М.А. Рівень тактильної та больової чутливості у хворих на фіброміалгію. Звязок з клінічними проявами // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції «Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології та ревматології». - Вінниця, 2006. - С.115. (Дисертантом проведено всі діагностичні вимірювання та оцінено особливості тактильної та больової чутливості у хворих на ФМ та осіб контрольної групи, підготовлено матеріал до друку)

14. Станіславчук М.А., Хоменко В.М. Пристрій для кількісного визначення больового порогу при механічному впливі на поверхню тіла // Реєстр галузевих нововведень. - №24-25. - 2006. - С. 48. (Здобувачем особисто зібрані та проаналізовані літературні джерела з даної проблеми, проведено діагностичні вимірювання, підготовлено матеріали до друку).

АНОТАЦІЯ

Хоменко В.М. Вегетативна та ендотеліальна дисфункція у хворих на фіброміалгію: звязок з клінічними проявами та ефективністю лікування. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.12 - ревматологія. - Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України, Київ, 2008.

Дисертацію присвячено визначенню ранніх маркерів ураження серцево-судинної системи у хворих на фіброміалгію (ФМ) - показників вегетативної регуляції та функціонального стану ендотелію, їх звязку з основними клінічними проявами ФМ, даними долориметрії, дисліпідемією, а також вивченню ефективності корекції виявлених порушень шляхом додавання до традиційної терапії ФМ в-адреноблокатора карведилолу. Встановлено, що у хворих на ФМ має місце зміщення симпатовагального балансу в бік симпатикотонії та порушення функції ендотелію з підвищенням вмісту ендотеліну-1 в плазмі крові, зниженням ендотелійзалежної вазодилятації (ЕЗВД) плечової артерії. Показано наявність кореляційних звязків між формуванням вегетативного ди ...........