ІНСТИТУТ ГЕРОНТОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ

ПИСАРУК Анатолій Васильович

УДК 612.181:577.31:612.67

БІОЛОГІЧНІ РИТМИ СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ:

МЕХАНІЗМИ ВІКОВИХ ЗМІН ТА МОЖЛИВІ ШЛЯХИ

ЇХ КОРЕКЦІЇ

14.03.03 - нормальна фізіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті геронтології АМН України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор, академік АМН України, чл-кор. НАН України та РАМН,

КОРКУШКО Олег Васильович, Інститут геронтології АМН України, завідувач відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор,

чл.-кор. АПН України,

Шевчук Віктор Григорович,

Національний медичний університет

ім. акад. О.О. Богомольця МОЗ України,

завідувач кафедри нормальної фізіології

доктор медичних наук, професор,

Березовський Вадим Якимович,

Інститут фізіології

ім. акад. О.О. Богомольця НАН України,

завідувач відділу клінічної патофізіології

доктор медичних наук,

Поляков Олександр Анатолійович,

Інститут геронтології АМН України,

завідувач лабораторії професійно-трудової

реабілітації

Захист відбудеться “26“ червня 2008 р. о 13 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.551.01 в Інституті геронтології АМН України за адресою: 04114, м. Київ, вул. Вишгородська, 67.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту геронтології АМН України за адресою: м. Київ, вул. Вишгородська, 67.

Автореферат розісланий “22“ травня 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Потапенко Р.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Важливе значення біологічних ритмів у забезпеченні нормальної життєдіяльності організму визначило появу таких областей досліджень, як хронобіологія та хрономедицина [Халберг Ф., 1964; Ашофф Ю., 1984; Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., 2000]. Установлено, що порушення біологічних ритмів, зокрема добових, призводять до зниження ефективності процесів життєдіяльності, зменшення розумової та фізичної працездатності, порушень сну, зниження стійкості до стресів і сприяють розвитку захворювань [Заславская P.M., 1991; Arendt J., 2000; Haimov I., 1994; Karasek M., 2004].

У ряді досліджень показано, що при старінні закономірно порушуються біологічні ритми різних систем організму, що відіграє важливу роль у розвитку вікової патології [Antoniadis E.A., 2000; Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Шатило В.Б., 2006; Cowan M.J. et al., 1994; Naylor E., Zee P.C., 2006]. Тому вивчення механізмів вікових змін біологічних ритмів і, на цій основі, розробка методів їх корекції є актуальним завданням геронтології. Нормалізація біологічних ритмів у людей похилого віку може сповільнити процес старіння та розвиток вікової патології.

Важливе значення у забезпеченні нормальної життєдіяльності організму мають біологічні ритми серцево-судинної системи (ССС). Порушення цих ритмів можуть сприяти розвитку захворювань ССС і часто є першими ознаками патології, що розвивається [Заславская P.M., 1991; Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., 2000; Carney R., 1995; Garcha A. et al., 1992; Otsuka K. et al., 1993]. Так установлено, що зниження потужності коливань ритму серця в діапазоні частот від 0,03 до 0,4 Гц (варіабельність ритму серця - ВРС) характерне для ІХС і дозволяє прогнозувати розвиток інфаркту міокарда [Михайлов В.М., 2000; Bigger J.T. et al., 1992; Cowan M.J. et al., 1994; Karemaker J.M., 1998]. Показано, що в процесі старіння закономірно знижується ВРС, що свідчить про порушення регуляції ССС і може сприяти розвитку серцево-судинної патології [Коркушко О.В., Шатило В.Б., 1991; Reardon M., Malik M., 1996; Schwartz J.B. et al., 1991]. Тому є актуальним вивчення механізмів вікових змін ВРС і пошук способів нормалізації регуляторних процесів в ССС.

Одним з найважливіших біологічних ритмів організму, у тому числі й ССС, є добовий (циркадіанний) ритм, що забезпечує адаптацію організму до змін геофізичних чинників протягом доби. Цей ритм є ендогенним, однак у нормі він синхронізований зі зміною дня й ночі. Порушення цієї синхронізації (десинхронізація) призводить до несприятливих змін в організмі, знижує його життєздатність, зменшує резерви адаптації. Установлено, що у людей похилого віку значно знижується амплітуда добових ритмів ССС, часто розвивається їхня десинхронізація [Myers B.L. et al, 1995; Pandi-Perumal S.R. et al., 2002; Hofman M.A. et al., 2006; Naylor E. et al., 2006]. У той же час механізми вікових змін добових ритмів не вивчені, а методи корекції цих змін не розроблені.

Відомо, що важливу роль у механізмах розвитку патології ССС відіграє вегетативна нервова система (ВНС). Так, високий симпатичний тонус викликає підвищення артеріального тиску АТ і може призводити до розвитку ішемії міокарду у людей з коронарним атеросклерозом. Відомі добові ритми активності вегетативної нервової системи: перевага парасимпатичного тонусу вночі й симпатичного - вдень [Hartikainen J. et al., 1993; Burgess, H.J. et al, 1996]. Порушення добових ритмів вегетативної активності, зокрема зростання симпатичного тонусу в нічний час доби, призводять до інверсії добового ритму АТ і до появи нічного піку частоти епізодів ішемії міокарду хворих на ІХС [Huikuri H.V. et al., 1992; Huikuri H. et al., 1994; Lanza G.A., 1997]. У той же час, вікові зміни добових ритмів вегетативної активності практично не досліджувалися. Проте, ці зміни можуть відігравати певну роль у розвитку вікової патології. Знання механізмів вікових змін біологічних ритмів ССС дозволить глибше зрозуміти патогенез порушень регуляції АТ, розвитку ішемії міокарду та розробити ефективні методи хронотерапії захворювань ССС.

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалася в рамках комплексних наукових досліджень, які проводилися у відділі клінічної фізіології та патології внутрішніх органів Інституту геронтології АМН України в 1996-2006 р.: «Вивчення вікових особливостей реакції ССС у відповідь на психоемоційний стресорний вплив» (шифр 00.23.96, № держреєстрації 0104U002273); «Вікові особливості біологічних ритмів кардіореспіраторної системи й можливі шляхи корекції їхніх порушень у людей літнього віку» (шифр 00.43.98, № держреєстрації 0104U002273); «Дослідження можливих геропротекторних і стрес-протекторних ефектів застосування мелатоніну в людей із прискореним типом старіння» (шифр 00.43.98, № держреєстрації 0104U002273); «Значимість вікових змін мелатонінутворюючої функції епіфіза в розвитку порушень добових ритмів серцево-судинної системи та зниження її стійкості до стресових впливів, можливість корекції цих порушень у людей літнього віку пептидним препаратом епіфіза епіталаміном» (шифр 00.43.98, № держреєстрації 0104U002273); «Механізми зниження стійкості до гіпоксії в похилому віці та підходи до її підвищення» (шифр 00.18.04, № держреєстрації 0104U002273). Автор є виконавцем зазначених наукових досліджень.

Мета і задачі дослідження. Мета роботи - зясувати механізми вікових змін біологічних ритмів ССС і розробити підходи до корекції їх порушень при старінні.

Задачі дослідження.

1. Зясувати вікові зміни ВРС у спокої та при різних стресових навантаженнях (фізичне, психоемоційне, гіпоксичне).

2. Зясувати звязок вікових змін ВРС зі змінами барорефлекторної регуляції ССС.

3. Розробити метод оцінки функціонального віку ССС за даними аналізу ВРС.

4. Зясувати вікові зміни добових ритмів основних показників ССС.

5. Виявити звязок вікових змін добових ритмів ССС з енергетичним метаболізмом, вегетативною активністю, секрецією катехоламінів і мелатоніну.

6. Розробити методи оцінки функціонального віку циркадіанної системи.

7. Виявити вікові зміни ультрадіанних та інфрадіанних ритмів вегетативної регуляції ССС.

8. Розробити підходи до корекції порушень вегетативної регуляції й добових ритмів ССС у людей похилого віку.

Обєкт дослідження: ВРС, барорефлекторна регуляція ССС; добові ритми ССС, енергетичного обміну, вегетативного тонусу, секреції катехоламінів і мелатоніну, а також ультрадіанні та інфрадіанні ритми ССС і вегетативного тонусу в практично здорових людей різного віку.

Предмет дослідження: вплив віку на ВРС, барорефлекторну регуляцію ССС, на добові, ультрадіанні, інфрадіанні ритми ССС і вегетативного тонусу, добовий ритм енергетичного обміну, секреції катехоламінів і мелатоніну; звязок вікових змін ВРС зі змінами барорефлекторної регуляції; звязок вікових змін добових ритмів ССС зі змінами циркадних ритмів енергетичного метаболізму, вегетативного тонусу, секреції катехоламінів і мелатоніну.

Методи дослідження: для зясування вікових змін ВРС проводилась реєстрація RR-інтервалів протягом доби. Для зясування вікових особливостей реакції ВРС на стрес використовувалось фізичне, психоемоційне та гіпоксичне навантаження. Для зясування механізмів вікових змін ВРС застосовувалась ортостатична проба, кероване дихання, введення атропіну, мезатону та пропранололу.

Для зясування вікових змін добових ритмів ССС та їх механізмів проводили реєстрацію ЧСС, АТ, RR-інтервалів, температури тіла, споживання кисню, концентрації в сечі катехоламінів, в крові - мелатоніну протягом доби.

Наукова новизна отриманих результатів. У дисертаційній роботі представлені нові дані, що розкривають механізми вікових змін біологічних ритмів ССС, розроблені методи корекції їх порушень у людей похилого віку. Вперше комплексно вивчені регуляторні (ВРС), добові, ультрадіанні та інфрадіанні ритми ССС і вегетативного тонусу у здорових людей різного віку.

Уперше показано, що зниження ВРС при старінні звязано, в основному, з віковими змінами барорефлекторної регуляції, а саме зниженням барорефлекторної чутливості. При цьому відбуваються зміни всіх ланок барорефлекторної дуги: зменшується чутливість барорецепторів судин до коливань АТ, змінюються характеристики вищих вегетативних центрів ССС і знижується чутливість синусового вузла серця до вегетативних впливів.

Показано роль вікового ослаблення барорефлекторної регуляції ССС у розвитку надмірної реакції АТ при стресових впливах на організм. Установлено, що надмірна реакція АТ на фізичне навантаження, психоемоційну напругу й гіпоксію у людей похилого віку асоціюється з вегетативним дисбалансом, який характеризується відносною перевагою симпатичних впливів на фоні вираженого ослаблення парасимпатичних і (або) барорефлекторних регуляторних механізмів. Уперше вивчена можливість корекції вегетативного дисбалансу у людей похилого віку за допомогою фізичних і гіпоксичних тренувань.

Зясовано роль вікових змін добових ритмів вегетативної регуляції, симпатоадреналової активності та енергетичного метаболізму в порушенні добових ритмів ССС при старінні. Встановлено, що в основі вікових змін усіх вивчених добових ритмів лежить зниження мелатонінутворюючої функції епіфіза.

Встановлено, що у людей похилого віку зберігаються інфрадіанні ритми вегетативної регуляції серцево-судинної системи.

Уперше вивчена можливість корекції порушень добових ритмів за допомогою екзогенного мелатоніну та епіталаміну у людей похилого віку.

За матеріалами дисертації отримано авторське свідоцтво: «Спосіб визначення функціонального віку організму людини». Деклараційний патент на винахід № 14734. - 15.05.2006. - Бюл. № 5.

Практичне значення одержаних результатів. За результатами проведених досліджень розроблені вікові норми стандартних показників ВРС і способи оцінки функціонального віку ССС за даними аналізу добової ВРС. Розроблено метод оцінки ефективності барорефлекторної регуляції ССС на основі математичної моделі.

Показано, що для виявлення порушень добових ритмів ССС і вегетативного тонусу в людей похилого віку доцільно використовувати добове моніторування ЕКГ і АТ з аналізом ВРС. Розроблено способи оцінки хронобіологічного віку ССС за даними аналізу добових ритмів показників ВРС.

Запропоновано методи корекції порушень вегетативного балансу в людей похилого віку за допомогою фізичних і гіпоксичних тренувань.

Запропоновано спосіб корекції порушень добових ритмів ССС у людей похилого віку за допомогою мелатоніну та епіталаміну.

Результати роботи покладені в основу виданих методичних рекомендацій «Методы анализа и возрастные нормы вариабельности ритма сердца» (Київ, 2003).

Впровадження результатів дослідження. Отримані дані використовуються в навчальному процесі на кафедрі терапії та геріатрії НМАПО ім. П.Л. Шупика, кафедрі ревматології та терапії НМАПО ім. П.Л. Шупика, кафедрі нормальної фізіології медичного інституту Української асоціації народної медицини, кафедрі фармакології з курсом нормальної фізіології Інституту екології та медицини, діабетологічному відділенні Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України, впроваджені в клінічну практику в загально-терапевтичному та кардіологічному відділеннях Інституту геронтології АМН України.

За матеріалами дисертації отримано патент «Спосіб визначення функціонального віку організму людини» (патент України № 14734).

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно обґрунтовані актуальність і необхідність проведення досліджень, сформульовані його мета і завдання. Проведено аналіз наукової літератури, патентний пошук та самостійно здійснено відбір пацієнтів. Підготовлено наукові публікації. Більшість досліджень, аналіз отриманих результатів, обробка даних, оформлення дисертаційної роботи, а також формулювання висновків і основних положень, які виносяться на захист, виконані автором самостійно. Автором розроблена компютерна програма аналізу ВРС «КардиоБиоритм», математична модель системи барорефлекторної регуляції, формули розрахунку функціонального віку ССС та циркадіанної системи.

Спільні дослідження проведені з співробітниками Інституту геронтології АМН України д.мед.н. Ярошенко Ю.Т. (фрагмент по велоергометрії), д.мед.н. Шатило В. Б. (фрагмент по медикаментозних пробах), к.мед.н. Чеботарьовим Н.Д., к.мед.н. Асановим Е.О. (фрагмент по гіпоксичній пробі), к.мед.н. Антонюк-Щегловою І.А. (фрагмент по психоемоційній пробі).

В дисертації не використовувались ідеї й розробки співавторів публікацій. Матеріали кандидатської дисертації не використовувались при написанні докторської.

Апробація результатів дисертації. Основні теоретичні та практичні положення дисертації були представлені на: Українській науковій конференції з міжнародною участю «Мікроциркуляція і її вікові зміни» (Київ, 1999); 1-й Українській науково-практичній конференції «Порушення ритму серця: вікові аспекти» (Київ, 2000); конгресі по патофізіології (Москва, 2000); III Національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2000); 2-й науково-практичній конференції з міжнародною участю «Прискорене старіння та шляхи його профілактики» (Одеса, 2001); VI Європейському конгресі по клінічній геронтології (Москва, 2002); II міжнародній конференції «Мікроциркуляція і її вікові зміни» (Київ, 2002 р.); міжнародній конференції «Астро-Эко» (Росія, п. Терскол, 2002); 1-й Міжнародній науковій конференції «Аналіз варіабельності ритму серця в клінічній практиці» (Київ, 2002); науковій конференції «Нове у фармакології й фармакотерапії захворювань внутрішніх органів» (Харків, 2002); XVI зїзді Українського Фізіологічного Товариства (Вінниця, 2002); науково-практичному симпозіумі «Варіабельність сердцевого ритму: від найсміливіших ідей до найпрактичнішого втілення» (Харків, 2003); V-th European Congress of Gerontology (Barcelona, 2003); ІV Національному конгресі патофізіологів України з міжнародною участю (Чернівці, 2004); ІV національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2005); XVІІ зїзді Українського фізіологічного товариства з міжнародною участю (Чернівці, 2006); Hіgh Altіtude Medіcіne and Bіology, Advanced Research Workshop (Іssyk-Kul, 2006); VІІІ World Congress Іnternatіonal socіety for adaptіve medіcіne (ІSAM) (Moscow, 2006); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Хронобіологія та хрономедицина: теоретичні та клінічні перспективи» (Чернівці, 2006); міжнародній конференції «Компютерна медицина-2007. Роль інформаційних технологій у реформуванні охорони здоровя» (Харків, 2007); засіданнях наукової ради сектора клінічної геронтології та геріатрії Інституту геронтології АМН України; засіданнях відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів Інституту геронтології АМН України.

Публікації. Матеріали дисертаційної роботи представлені в 1 монографії, 30 статтях (6 з них одноосібні) у наукових фахових журналах, рекомендованих ВАК України; 36 тезах та матеріалах національних та міжнародних конференцій, симпозіумів, конгресів, зїздів; отриманий патент України (№ 14734).

Структура та обсяг дисертації. Робота викладена на 358 сторінках. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, розділу «Матеріал та методи дослідження», пяти розділів власних спостережень, обговорення, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури (100 кирилицею й 300 латиницею). Робота ілюстрована 67 рисунками, містить 50 таблиць.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Контингент обстежених та методи дослідження. Для рішення поставлених завдань було обстежено 410 здорових людей у віці від 20 до 79 років, які знаходилися на стаціонарному і амбулаторному обстеженні у загально-терапевтичному та кардіологічному відділеннях Інституту геронтології АМН України. Всі обстежені люди не мали ознак гострих та хронічних захворювань будь-якої етіології і за станом здоровя відповідали віковим нормативам, розробленим в Інституті геронтології АМН України. Контингент обстежених людей був розділений на три вікові групи: 20-39 роки - молодий, 40-59 років - зрілий, 60-79 роки - похилий вік (табл. 1).

Всі обстежувані люди одержували стандартне харчування, перебували на вільному режимі з мінімальним рівнем щоденної фізичної активності. Тривалість нічного сну становила, у середньому, вісім годин (22.30 - 6.30).

Таблиця 1

Контингент обстежених осіб

Для зясування вікових змін ВРС здійснювали безперервну реєстрацію ЕКГ протягом доби за допомогою холтерівського монітора «Кардиотехника 4000-АД» (фірма «Инкард», Росія). Спектральний аналіз коливань шкірного кровотоку виконаний за допомогою лазерного флоуметра «BLF 21D» (фірма «Transonic S. Inc.», США).

Для зясування механізмів вікових змін ВРС проводилися медикаментозні проби з атропіном, мезатоном і пропранололом, а також пасивна ортостатична проба з допомогою поворотного столу і щохвилинною реєстрацією ЧСС, АТ, ударного обєму серця та безперервно - RR-інтервалів.

Для зясування вікових змін добових ритмів ССС і їх механізмів використовували реєстрацію ЧСС, АТ, RR-інтервалів протягом доби за допомогою холтерівського монітора, вимірювання температури тіла щогодини протягом доби за допомогою електронного термометра, визначення споживання кисню за допомогою автоматичного газоаналізатора «Oxicon-4» (фірма «Minhar», Нідерланди). Добові ритми продукції катехоламінів вивчали шляхом визначення їх екскреції із сечею (за допомогою рідинного хроматографа «System-360», Німеччина) о 9-й, 15-й, 21-й та 3-й годині доби. Добові ритми мелатонінутворюючої функції епіфіза вивчали шляхом визначення концентрації в крові мелатоніну (радіоімунним методом з використанням стандартних наборів фірми «DPC», США) у ті ж години.

Для відтворення стану психоемоційної стресорної напруги застосовували компютерне завдання вибору (розробка автора сумісно з к.мед.н. І.А. Антонюк-Щегловою). Навантажувальні тести виконувалися на велоергометрі з реєстрацією ЧСС, АТ та RR-інтервалів.

Для визначення реакції організму на гіпоксичний вплив нами проводилася функціональна гіпоксична проба з постійним рівнем гіпоксії (12 % О₂) протягом 10 хвилин. При проведенні гіпоксичної проби щохвилини моніторували насичення крові киснем (SpО₂), показники центральної гемодинаміки - ЧСС, АТ, а також безперервно RR-інтервали за допомогою кардіомонітора «UM-300» (фірма «ЮТАС», Україна).

Гіпоксичні тренування проводилися на апаратному комплексі «Гипотрон» (Україна), під контролем вмісту О₂ у вдихуваному повітрі. Курс тренувань складався з 10 щоденних сеансів, кожний з яких містив у собі цикли, що чергуються, 5-хвилинного дихання гіпоксичною сумішшю та 5-хвилинного дихання атмосферним повітрям (усього 3-пятихвилинних цикла дихання гіпоксичною сумішшю).

Фізичні тренування проводилися на рівні порогу анаеробного обміну (індивідуально для кожного) 25-30 хв. 5 разів на тиждень щодня протягом 3, 6 і 12 міс.

Мелатонін призначався по 3 мг перед сном протягом 14 днів. Епіталамін призначався 1 раз на 3 доби о 10-й годині ранку (10 мг в/м). Курс лікування складався з пяти введень препарату.

Отримані дані оброблені методами варіаційної статистики з допомогою компютерної програми «Statistica 6.0, StatSoft, USA». Розраховувались середні арифметичні величини показників, їх помилки та вірогідність розходжень середніх величин у різних групах відповідно до критерію t Стьюдента. Достовірними вважалися розходження при р<0,05.

Для визначення наявності звязків між показниками був використаний кореляційно-регресійний аналіз. З метою одержання рівнянь множинної регресії для оцінки функціонального віку застосована покрокова множинна регресія. Для оцінки ступеня синхронізації окремих ритмів використано кроскореляційний аналіз. Параметри добових біоритмів розраховувалися методом косінор-аналізу. Розроблена автором математична модель системи барорефлекторної регуляції використовувалась для аналізу даних ортостатичної проби.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Вікові зміни ВРС. У даній роботі використано аналіз ВРС для оцінки вікових змін вегетативної регуляції ССС при різних функціональних станах і стресових впливах на організм. Такі дослідження, на наш погляд, є актуальними, тому що вікові зміни вегетативної регуляції ССС відіграють важливу роль у розвитку вікової патології.

Як показали проведені дослідження, при старінні відбувається закономірне зниження значень стандартних показників ВРС (табл. 2). З віком вірогідно (p<0,05) зменшується як загальна варіабельність серцевого ритму (SDNN, SDNNi), так і коливання у діапазоні високих (RMSSD, pNN50, HF), низьких (LF), дуже низьких (VLF) і ультранизьких (SDANN , ULF) частот. При цьому зменшення ВРС було тим виразніше, чим вища частота коливань. Помірне зниження при старінні коливань ритму серця у діапазоні дуже низьких (VLF) і ультранизьких (ULF) частот свідчить про меншу вразливість гуморальної регуляції, у порівнянні з нервово-рефлекторною (Фролькіс В.В., Шевчук В.Г., Верхратський Н.С., 1977).

Вікові зміни високочастотних (HF) коливань ритму серця наведені на рисунку 1.

Таблиця 2

Середньодобові значення показників (М±m) варіабельності ритму

серця у здорових людей різного віку

(за даними добового моніторування RR-інтервалів)

Примітка.

* - розходження в порівнянні з людьми 20-39 років достовірні (р<0,05).

Зниження ВРС при старінні вказує на зменшення регуляторних впливів на синусовий вузол серця ВНС та гуморальних факторів. Значне зниження при старінні HF-коливань свідчить про зменшення парасимпатичного впливу на синусовий вузол, а зниження LF - про зменшення вегетативних впливів, повязаних з барорефлекторною активністю. При старінні вірогідно зростає величина співвідношення LF/HF (симпатовагусний індекс), що свідчить про домінування у людей похилого віку симпатичного відділу ВНС. З віком також знижується залежність між ВРС і тривалістю RR-інтервалів, що свідчить про зменшення чутливості серця до вегетативних впливів (рис.2).

Аналіз RR-інтервалів методами "теорії хаосу" показав, що динаміка ритму серця наближається за структурою до детермінованої хаотичної динаміки з низькою, фрактальною розмірністю. Розмірність аттрактору ритму серця при старінні вірогідно знижується (від 4,80,4 у молодих до 3,50,4 у людей похилого віку; p<0,05).

Рис. 1. Вікові зміни потужності HF-коливань (середньодобові значення).

Рис. 2. Залежність ВРС від тривалості RR-інтервалів та віку.

Дослідження також показали, що при старінні вірогідно знижується потужність LF-коливань шкірного кровотоку - від (5,030,41) п.о.² у молодих до (2,220,21) п.о.² - у людей похилого віку. З огляду на барорефлекторну природу цих коливань, можна зробити висновок про зниження при старінні активності симпатичної ланки барорефлекторної системи регуляції гемодинаміки.

Висока кореляція з віком середньодобової тривалості RR-інтервалів (RR) і індексу загальної ВРС (SDNNi) дозволила розробити метод оцінки функціонального віку (ФВ) вегетативної регуляції ССС:

ФВ ССС (років) = 38,45 + 0,08 RR (мс) - 0,915 SDNNi (мс);

r=0,72; p<0,001.

Вивчено вікові особливості вегетативної регуляції ССС при різних стресорних навантаженнях.

Фізичне навантаження. Дослідження показали, що для людей похилого віку навіть середнє по величині фізичне навантаження (50 Вт) є більш сильним стресором, у порівнянні з молодими людьми. Про це свідчать більше підвищення у них активності симпатичної нервової системи (зростання індексу напруги на 31023 у молодих і на 66022 у людей похилого віку, p<0,05), а також значне зменшення парасимпатичних і барорефлекторних впливів на ССС під час навантаження. У людей похилого віку спостерігається більш повільне відновлення показників гемодинаміки та вегетативної регуляції після навантаження.

Психоемоційне навантаження. Зміни хвильової структури серцевого ритму при психоемоційній напрузі у людей різного віку характеризуються збільшенням VLF-коливань, що свідчить про посилення симпатоадреналових впливів на ССС, і зменшенням LF-коливань, що вказує на ослаблення барорефлекторного контролю ССС. При цьому в людей похилого віку, порівняно з молодими, спостерігається більш значне збільшення VLF-коливань - на (20,12,1) % у літніх і (12,22,4) % у молодих людей (p<0,05) і більше зниження LF-хвиль - на (19,13,0) % у літніх і (8,13,7) % у молодих людей (p<0,05).

Установлена залежність гемодинамічної реакції при психоемоційній напрузі у людей похилого віку від індивідуальних особливостей вегетативної регуляції. Найбільший звязок з розвитком гіперреакції артеріального тиску при стресі мають такі чинники, як ослаблення барорефлекторних і парасимпатичних впливів на CCC, а також зрушення вегетативного балансу в бік домінування симпатичного відділу ВНС.

Гіпоксичне навантаження. Дослідження показали, що при старінні знижується стійкість до гіпоксії, про що свідчить більш виразна артеріальна гіпоксемія при диханні гіпоксичною газовою сумішшю. При цьому в людей похилого віку спостерігається більше зростання АТ і співвідношення LF/HF (збільшення на 0,120,05 у молодих і на 0,720,20 у людей похилого віку, p<0,05), що свідчить про більшу напругу їх симпатоадреналової системи у відповідь на гіпоксичний стрес.

Отже, більш виразна реакція симпатоадреналової системи на різні стресорні чинники у старих людей свідчить про зниження стійкості до стресу з віком.

Механізми вікових змін ВРС. Як показав аналіз даних літератури, основною причиною ВРС у діапазоні частот від 0,03 до 0,4 Гц є вегетативні (симпатичні й парасимпатичні) впливи на синусовий вузол передсердь, повязані з диханням (HF-коливання), які передаються через вагус, а також автоколивання в системі барорефлекторної регуляції АТ (LF-коливання), що передаються через вагус і симпатичні нерви. Доведено, що HF-коливання ритму серця виникають у відповідь на коливання АТ при диханні і опосередковуються, в основному, через барорефлекс. У той же час, коливання АТ й кровотоку в діапазоні частот LF являють собою автоколивання в системі барорефлекторної регуляції, які опосередковуються через симпатичні вазомоторні нерви.

Таким чином, в основі HF- і LF-ритмів лежать процеси в системі барорефлекторної регуляції АТ. Тому для пояснення вікових змін ВРС були вивчені вікові зміни значень параметрів барорефлекторної системи. З цією метою ми використали наступні методи: фармакологічні впливи на синусовий вузол серця та судини, ортостатичний вплив на гемодинаміку, дихання з різною частотою, а також аналіз математичної моделі барорефлекторної системи.

Фармакологічні впливи на синусовий вузол серця та судини. Проведені нами дослідження показали, що блокада М-холінорецепторів синусового вузла атропіном викликає виразні достовірні зрушення потужності LF- і HF-коливань ритму серця (табл. 3). При цьому у молодих людей HF-компонента серцевого ритму знижується в більшому ступені, ніж LF-компонента, а їх співвідношення істотно збільшується. Це свідчить про зрушення з віком вегетативного балансу у бік домінування симпатичного відділу ВНС. Такі зміни повязані з холінолітичною дією атропіну на синусовий вузол серця. У людей похилого віку вказані зрушення показників ВРС менш виразні, у порівнянні з молодими людьми. Це підтверджує наявність зниження парасимпатичного тонусу при старінні.

Проведені нами дослідження також показали, що блокада в-адренорецепторів пропранололом мало впливає на спектральну структуру ритму серця у молодих людей і викликає достовірні зрушення у людей похилого віку (табл. 3). У них росте потужність високочастотних коливань (HF) ритму серця, а співвідношення LF/HF значно зменшується. Вегетативний баланс зміщується в напрямку домінування парасимпатичного відділу ВНС. Наявність такого ефекту пропранололу на ВРС у людей старших вікових груп повязане з перевагою у них активності симпатичного відділу ВНС.

Для оцінки барорефлекторної чутливості нами використана фармакологічна проба з вазопресорним препаратом мезатон (в/м 0,15 мг/кг маси тіла). Як показали проведені дослідження, після введення мезатону співвідношення змін ЧСС і систолічного АТ на піку дії препарату, відоме як індекс чутливості барорефлексу, вірогідно зменшується з віком (1,01±0,11 у молодих і 0,45±0,09 у людей літнього віку, p<0,05). Це свідчить про зниження з віком чутливості барорефлексу до змін АТ.

Таблиця 3

Зрушення тривалості RR-інтервалів і спектральних показників ВРС під впливом атропіну та пропранололу у здорових людей різних вікових груп, %

Примітка. * - зрушення достовірні (р<0,05); # - p<0,05 у порівнянні з людьми 20-39 років.

Ортостатичні впливи на гемодинаміку. Проведені нами дослідження показали, що збільшення ЧСС у відповідь на зниження АТ при ортостатичному впливі з віком вірогідно знижується (від 303,2 % у молодих до 193,1 % у людей похилого віку; p<0,05). При цьому зменшується також зрушення потужності спектра серцевого ритму в діапазоні LF- і HF-коливань (табл. 4). Це свідчить про зниження з віком барорефлекторної реакції на ортостатичний вплив.

Варіабельність шкірного кровотоку при ортопробі змінюється аналогічно змінам ВРС (табл. 4). У людей похилого віку зрушення спектральних показників варіабельності шкірного кровотоку були вірогідно (p<0,05) менші у порівнянні з молодими людьми.

Таблиця 4

Зміни спектральних показників варіабельності ритму серця й шкірного кровотоку при пасивній ортопробі у здорових людей різного віку, %

Примітка. * - р < 0,05 у порівнянні з людьми 20-39 років;

ВШК - варіабельність шкірного кровотоку.

Отримані дані свідчать про зниження з віком реакції ВНС на ортостатичний стрес, що призводить до погіршення гемодинамічної компенсації зниження АТ і, таким чином, до ортостатичної нестійкості.

Дослідження показали, що при старінні змінюється й характер перехідного процесу при ортопробі. Він подовжується від (35,83,1) с у молодих до (49,23,3) с у людей похилого віку (p<0,05) і стає ригідним (зникають коливання). Все це свідчить про погіршення регуляторних характеристик барорефлекторної системи.

Дихання з різною частотою. Вивчено вплив частоти дихання на амплітуду дихальних хвиль ритму серця в людей різного віку - амплітудно-частотна характеристика барорефлекторної системи (рис. 3). Видно, що в області низьких частот дихання криві майже паралельні осі абсцис: зміна частоти дихання істотно не позначається на амплітуді коливань величини кардіоінтервалів (смуга пропущення системи). При подальшому зростанні частоти дихання відбувається швидке зниження амплітуди дихальних хвиль серцевого ритму. Показано, що у людей літнього віку амплітуда дихальних коливань ритму серця приблизно в 1,5 рази нижча (на всіх частотах дихання), ніж у молодих. Це також свідчить про зниження ефективності барорефлекторної стабілізації АТ при старінні.

Математичне моделювання системи барорефлекторної регуляції гемодинаміки. Аналіз системи барорефлекторної регуляції методами теорії автоматичного регулювання дозволив розрахувати динамічні параметри цієї системи як коливальної ланки 2-го порядку у людей різного віку (табл. 5). Аналіз показав, що при старінні істотно збільшується інерційність системи (постійна часу), знижуються її коливальні властивості (коефіцієнт згасання), зменшується ефективність регуляції (коефіцієнт динамічного посилення), збільшується період власних коливань системи.

Аналіз математичної моделі системи барорефлекторної регуляції гемодинаміки показав, що погіршення при старінні її регуляторних характеристик повязане з наступними причинами:

зменшенням чутливості барорецепторів;

зміною регуляторних характеристик вегетативних центрів;

зниженням чутливості синусового вузла серця до вегетативних впливів.

Усі ці чинники й призводять до зниження амплітуди HF- і LF-коливань ритму серця при старінні.

Рис. 3. Амплітудно-частотна характеристика системи барорефлекторної регуляції у здорових людей (молодий вік - суцільна лінія, літній вік - пунктирна лінія). Адх - амплітуда дихальних хвиль серцевого ритму.

Таблиця 5

Вікові зміни динамічних параметрів системи барорефлекторної

регуляції

Примітка. * - p<0,05 у порівнянні з людьми 20-39 років.

Вікові зміни добових ритмів ССС та їх механізми. Проведені дослідження показали, що при старінні значно знижується амплітуда добових ритмів ЧСС і АТ (табл. 6), спостерігається їх десинхронізація (в 30% випадків) та інверсія (в 7% випадків). Так, проведений нами крос-корреляційний аналіз показав, що у молодих людей має місце достовірний взаємозвязок добових ритмів ЧСС і АТ, тобто їх синхронізація (r=0,4-0,5; p<0,05). При старінні цей взаємозвязок значно слабшає (r=0,1-0,2; p>0,1). Такі зміни добових ритмів ССС у людей похилого віку можуть розцінюватися як розвиток десинхронозу. Крім того, як показав косінор-аналіз, у людей похилого віку відбувається зрушення фази добових ритмів показників ССС на більш ранній час доби (табл. 6).

Таблиця 6

Параметри добових ритмів у здорових людей різного віку

(косінор-аналіз)

Примітка. * - p<0,05 у порівнянні з людьми 20-39 років.

Відомо, що ЧСС і АТ залежать, в основному, від рівня активності симпатичного й парасимпатичного відділів ВНС та концентрації катехоламінів у крові. Центральним ендокринним регулятором добових ритмів організму є епіфіз, що в нічний час доби продукує в кров свій гормон мелатонін. Цей гормон викликає вповільнення метаболічних процесів у клітинах та зниження активності симпатоадреналової системи. З огляду на вищевикладене, метою нашого дослідження було зясування звязку вікових змін добових ритмів ССС із віковими змінами добової динаміки симпатичного й парасимпатичного тонусу ВНС, секреції катехоламінів, мелатоніну та інтенсивності енергетичного метаболізму.

Вегетативна регуляція. Відомо, що адаптивні зміни гемодинаміки повязані з вегетативною регуляцією серцевої діяльності і тонусу судин. Тому вважається, що адаптація до змін активності організму протягом доби повязана із циркадіанними ритмами ВНС. Проведений нами крос-кореляційний аналіз показав виразний звязок добових коливань вегетативної активності й показників ССС у молодих людей (r=0,5-0,6; p<0,05) та істотне його зменшення у людей похилого віку (r=0,3-0,4; p<0,1). Крім того, при старінні значно зменшується амплітуда добових ритмів симпатичного і особливо парасимпатичного тонусу ВНС (рис. 4).

Рис. 4. Добова динаміка парасимпатичного (HF) і симпатичного (LF/HF) тонусу у здорових людей різного віку

(молодий вік - суцільна лінія, літній вік - пунктирна лінія).

Це дозволяє припустити, що однією з причин вікових змін добових ритмів ССС є порушення циркадіанних ритмів ВНС.

Енергетичний метаболізм. Відомо, що рівень енергетичного метаболізму в тканинах визначає величину кровотоку, тому що ССС повинна забезпечити доставку кисню, адекватну потребам в ньому ткан ...........