Автономна нейропатія у хворих цукровим діабетом 1 типу: риски, течія, діагностика і лікування - автореферат

В контрольній групі хворих, які отримували лише інсулінотерапію, тільки у двох пацієнтів зменшилися скарги на розлади випорожнення. Змін показників моторики жовчного міхура не було відмічено (див. табл. 7).

Таким чином, вивчення впливу унітіолу, тіосульфату натрію і б-ліпоєвої кислоти на перебіг ДШКАН у хворих на ЦД показало, що курс лікування кожним з цих препаратів позитивно впливає на її клінічну симптоматику, а також обєктивні чинники функціонального стану жовчного міхура, приводячи до підвищення скоротливої активності останнього у хворих з діабетичним холецистопарезом. Дія вказаних препаратів може бути зумовлена представленим вище їх позитивним впливом на функціональний стан АНС та метаболічні порушення. Встановлена позитивна дія б-ліпоєвої кислоти на перебіг ДШКАН у хворих на ЦД 1 типу була нещодавно підтверджена [Serhiyenko A.A., Serhiyenko V.A., Serhiyenko L.M., 2007.

Вплив унітіолу на перебіг ДЦ у хворих на ЦД 1 типу

Вивчення впливу препарату унітіолу на перебіг ДЦ у 35 хворих на ЦД 1 типу показало, що він позитивно діє на її клінічну симптоматику. Так, серед 16 з 23 хворих основної групи, яких турбували дизуричні прояви, 8 пацієнтів після лікування відмітили їх зникнення, у решти вони зменшилися. За результатами радіоізотопної урофлоуметрії та радіоізотопного методу визначення залишкової сечі у хворих після лікування з унітіолом спостерігалося зменшення кількості залишкової сечі, підвищення до нормальних показників середньої обємної швидкості потоку сечі та скорочення часу сечовипускання (табл. 8).

Таблиця 8

Обєм залишкової сечі і основні показники уродинаміки у хворих з цистопатією на тлі інсулінотерапії з унітіолом та без нього (Mm)

Примітки: 1. * Р < 0,05, ** Р < 0,01, *** Р < 0,001 - у порівнянні з показниками здорових осіб; 2. ^а Р < 0,05 у порівнянні з показниками хворих до лікування.

В контрольній групі у 8 з 12 хворих, які мали скарги дизуричного характеру, тільки двоє відмітили їх зменшення в кінці спостереження. Вірогідної динаміки обєктивних показників, отриманих при обстеженні нижніх сечових шляхів радіоізотопними методами, у цих хворих не відмічено.

Таким чином, курс лікування унітіолом позитивно впливає на клінічну симптоматику ДЦ, а також обєктивні показники стану нижніх сечових шляхів. Механізм розвитку ДЦ повязується з ураженням АНС. Тому її клінічне поліпшення і позитивна динаміка обєктивних показників стану нижніх сечових шляхів під впливом унітіолу можуть бути пояснені властивостями унітіолу підвищувати симпатичну і парасимпатичну активність нервової системи.

Крім того, механізм сприятливого ефекту унітіолу на перебіг ДКАН, ДШКАН і ДЦ зумовлений, на наш погляд, його багатогранною дією. Перш за все, як донатора сульфгідрильних груп та антиоксиданта, препарату, який за результатами проведених нами досліджень, діє на патогенетичні ланцюги ДАН, підвищуючи активність інгібованого при ЦД ферменту сорбітолдегідрогенази. Це зменшує негативний ефект зростання активності поліолового шляху обміну глюкози - надмірне накопичення сорбітолу у нервах. Також унітіол сприяє нормалізації рівня відновленого глутатіону, одним з наслідків чого є позитивний вплив на окисно-відновний потенціал клітин, в першу чергу, за рахунок корекції порушеного при ЦД окисно-відновного стану NAD(P)-пар, підвищенню активності каталази, поліпшенню фосфоліпідного обміну та зниженню активності перекисного окиснення ліпідів, що зменшує негативні наслідки оксидативного стресу на нервові клітини [Паламарчук А.В., 1994; Кучмеровская Т.М. и др., 1997]. До того ж він посилює активність Na⁺, K⁺-ATФ-ази, ферменту, який бере участь у проведенні імпульсу по периферичних нервах.

Особливого клінічного значення, на наш погляд, набуває властивість унітіолу підвищувати активність ферменту сорбітолдегідрогенази, надзвичайно важливого для характеристики стану поліолового шляху обміну глюкози, оскільки застосування інгібітора сорбітолдегідрогенази SDI-711 у щурів з ДАН призводило до значної нейроаксональної дистрофії [Schmidt R.E. et al., 2005.

Сприятлива дія тіосульфату натрію на порушення АНС при ЦД, на наш погляд, зумовлена подібними до унітіолу, властивостями донатора сульфгідрильних груп та антиоксиданта. Призначення тіосульфату натрію нормалізує вміст сульфгідрильних груп у крові, посилює антиоксидантний захист, зменшує активність перекисного окиснення ліпідів, покращує фосфоліпідний обмін [Жильцова А.В., 1986; Егорычев В.Е.и др., 1987; Джамелашвили Т.З., 1990].

Таким чином, унітіол і тіосульфат натрію мають позитивний вплив на головні патогенетичні ланки, які викликають ДАН, що дає підстави вважати їх патогенетичними засобами лікування ДКАН, ДШКАН та ДЦ.

ВИСНОВКИ

1. В дисертації висвітлені результати вивчення факторів ризику і теоретичного узагальнення закономірностей розвитку ДКАН, ДЦ, ДШКАН і остеоартропатії Шарко у хворих на ЦД 1 типу, а також нове вирішення наукового завдання, що полягає в обґрунтуванні і розробці методів їх ранньої діагностики та профілактики, нового напряму патогенетичного лікування ДАН з використанням засобів посилення активності сорбітолдегідрогенази та зменшення негативних наслідків підвищення поліолового шляху обміну глюкози.

2. У 47,1 % хворих на ЦД 1 типу спостерігається ДКАН. Факторами ризику виникнення ранніх проявів автономної нейропатії, крім виражених порушень вуглеводного та жирового обмінів з високим рівнем НbА_1с та кетонурією, є обтяжена щодо діабету спадковість і запізнілий початок інсулінотерапії, які вже у хворих з вперше виявленим ЦД призводять до появи субклінічних ознак вегетативної дисфункції.

3. Стадії розвитку ДКАН обєктивно характеризують статистичний і спектральний аналізи ВРС за поступовим зниженням CV, SDNN, загальної спектральної потужності і потужності її компонентів, змінами симпато-вагального індексу зі зростанням його при субклінічній і подальшим зниженням при очевидній і тяжкій стадіях, що відображає поступове, починаючи з субклінічної стадії, згасання тонусу симпатичного і парасимпатичного відділів АНС, порушення симпато-парасимпатичного балансу, зниження активації церебральних систем надсегментарного рівня вегетативної регуляції.

4. У хворих на ЦД 1 типу спостерігається залежність різних типів дискінезії шлунка від ступеня ураження АНС, при якому прискорення моторно-евакуаторної функції шлунка виникає на тлі помірного зниження вегетативного впливу з відносною перевагою симпатичного тонусу, а сповільнення - на тлі більш значного зниження вегетативного тонусу при симпато-вагальному дисбалансі з відносною перевагою парасимпатичної ланки. Це визначає послідовність розвитку функціональних порушень моторики шлунка, згідно з якою підвищення і зниження (гастропарез) моторно-евакуаторної функції шлунка є різними за часом розвитку, відповідно, раннім і пізнім проявами ДШКАН.

5. У 83,5 % хворих на ЦД 1 типу спостерігається дискінезія жовчних шляхів, яка в залежності від ступеня ураження АНС розвивається в певній послідовності різноманітних форм, спочатку з посиленням скоротливої активності жовчного міхура - гіпертонічна-гіперкінетична, гіперкінетична-гіпотонічна, гіперкінетична-гіпертонічна, а далі - з її послабленням: гіпокінетична-гіпертонічна та гіпокінетична (або діабетичний холецистопарез), характеризуючи тим прогресування ДШКАН. Дискінезія жовчних шляхів з посиленням скоротливої активності жовчного міхура є ранньою ознакою ДШКАН, а дискінезія зі зниженням його скоротливості - більш пізньою.

6. Ранніми ознаками ДЦ є зниження середньої обємної швидкості потоку першої половини загального обєму сечі, подовження часу його виділення та загального часу сечовипускання, які виникають на тлі початкових вегетативних порушень і зявляються ще до появи таких більш пізніх її ознак, як підвищення обєму залишкової сечі, збільшення ефективної ємності сечового міхура, зменшення середньої і максимальної обємних швидкостей потоку сечі та складають разом з ними залежну від стану АНС природну картину послідовного розвитку цистопатії у хворих на ЦД.

7. У хворих на ЦД 1 типу на початку розвитку остеоартропатії Шарко характерним є поєднання змін показників автономного і соматичного відділів нервової системи: різке згасання загальної потужності спектра варіабельності серцевого ритму і потужності низькочастотного його компонента, зниження симпато-вагального індексу з високим показником відносного вкладу парасимпатичного впливу на ритм серця (HFn) та значне падіння швидкості або відсутність проведення імпульсу по моторних волокнах нервів нижніх кінцівок. Наявність у хворого цих неврологічних ознак може свідчити про початок гострої стадії остеоартропатії Шарко і використовуватися для її ранньої діагностики, а за відсутності остеоартропатії - слугувати маркером підвищеного ризику її розвитку.

8. При ЦД існує прямий взаємозвязок між стадіями клінічного і доклінічного розвитку кардіоваскулярної автономної нейропатії і хронічної сенсорно-моторної полінейропатії, а також темпами прогресування паралельно існуючих уражень автономного і соматичного відділів периферичної нервової системи.

9. Препарат унітіол позитивно впливає на один з провідних патогенетичних механізмів розвитку діабетичної нейропатії - поліоловий шлях обміну глюкози - завдяки підвищенню активності сорбітолдегідрогенази, який запобігає надмірному накопиченню сорбітолу у периферичних нервах, і засвідчує можливість використання препаратів, що посилюють активність сорбітолдегідрогенази як патогенетичне лікування діабетичної нейропатії.

10. Унітіол позитивно впливає на клінічну симптоматику ДКАН, ДЦ і ДШКАН у хворих на ЦД, приводячи до зникнення або суттєвого зменшення її клінічних проявів і покращення обєктивних чинників: 1) функціональної активності симпатичного і парасимпатичного відділів автономної нервової системи та церебральних систем надсегментарного рівня вегетативної регуляції; 2) уродинаміки та істотного зменшення кількості залишкової сечі; 3) підвищення скоротливої активності жовчного міхура у хворих з діабетичним холецистопарезом та зменшення його залишкового обєму.

11. Тіосульфат натрію сприятливо діє на клінічну симптоматику ДКАН і ДШКАН у хворих на ЦД, зумовлюючи зникнення або зменшення клінічних проявів і покращення обєктивних чинників: 1) функціональної активності парасимпатичного і симпатичного відділів автономної нервової системи та церебральних систем надсегментарного рівня вегетативної регуляції; 2) функціонального стану жовчного міхура, приводячи у хворих з діабетичним холецистопарезом до підвищення його скоротливої активності.

12. У хворих на ЦД б-ліпоєва кислота позитивно впливає на клінічну симптоматику ДШКАН, приводячи до зникнення або суттєвого зменшення її клінічних проявів і поліпшення функціонального стану жовчного міхура: підвищення у хворих з холецистопарезом його скоротливої активності та зменшення залишкового обєму.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для профілактики та ранньої діагностики ДАН доцільно враховувати фактори ризику її розвитку, якими є, крім високого рівня НbА_1с та кетонурії, обтяжена щодо ЦД спадковість і запізнілий (більше 2 міс від появи перших ознак хвороби) початок інсулінотерапії.

2. Для діагностики стадій ДКАН і моніторингу її перебігу рекомендується використання електрофізіологічної характеристики за даними статистичного та спектрального аналізу ВРС (CV, TP, LF/HF) і ортостатичного тесту.

3. У діагностиці ДШКАН рекомендується враховувати, що функціональні порушення моторно-евакуаторної функції шлунка гіпермоторного типу та дискінезія жовчних шляхів з посиленням скоротливості жовчного міхура є ранніми її ознаками.

4. Рекомендується в діагностиці ДЦ визначення урофлоуметричних показників: середньої обємної швидкості потоку першої половини загального обєму сечі, часу її виділення та загального часу сечовипускання, зміни яких є ранніми її ознаками.

5. Для профілактики і ранньої діагностики остеоартропатії Шарко рекомендується визначення хворих на ЦД з підвищеним ризиком її розвитку за наявності ДАН і ДХСМП зі значним зниженням загальної потужності спектра, низькочастотного його компонента, симпато-вагального індексу з високим HFn та вираженому падінні швидкості або відсутності проведення імпульсу по моторних волокнах нервів нижніх кінцівок.

6. Для ранньої діагностики ДАН, враховуючи її довготривалий латентний перебіг, рекомендується виділення хворих з ДХСМП в групу ризику її розвитку.

7. Рекомендується у хворих на ЦД використовувати унітіол в терапії ДКАН, ДЦ і ДШКАН, 5 % - 5,0 внутрішньомязово, один раз на добу, щоденно, 15 інєкцій на курс; тіосульфат натрію - в лікуванні ДКАН, ДШКАН, 30 % - 10,0 внутрішньовенно з 10 мл фізіологічного розчину, один раз на добу, щоденно, 20 інєкцій на курс; б-ліпоєву кислоту - в лікуванні ДШКАН, по 600 мг внутрішньовенно крапельно щоденно, один раз на добу, 20 інєкцій на курс.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Колективні монографії:

1. Ткач С.Н. Диабетическая периферическая нейропатия // В кн.: А.С. Ефимов, Н.А. Скробонская. Клиническая диабетология. - К.: Здоровя, 1998. - С. 128-143.

2. Ефимов А.С., Скробонская Н.А., Маньковский Б.Н., Ткач С.Н., Ефимов Д.А. Лечение диабетических ангиопатий и нейропатий // В кн.: А.С. Ефимов, Н.А. Скробонская. Клиническая диабетология. - К.: Здоровя, 1998. - С. 228-256. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, статистичну обробку, узагальнення матеріалів та написання частини глави монографії щодо лікування діабетичної нейропатії).

3. Санаторно-курортное лечение больных сахарным диабетом / А.С. Ефимов, С.Н. Ткач, Н.А. Скробонская и др. - К.: Альтерпрес, 2001. - 224 с. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір, обстеження хворих, статистичну обробку і узагальнення матеріалів та написання більшості глав монографії, в тому числі глави щодо лікування нейропатії).

4. Ткач С.М. Діабетична нейропатія. В кн.: Стандарти діагностики та лікування ендокринних захворювань / За ред. член-кор. НАН та АМН України, проф. М.Д. Тронька // Довідник «VADEMECUM info ДОКТОР ендокринолог». - К.: ТОВ „ГІРА” Здоровя України, 2005.- С. 100-105.

Статті в наукових періодичних фахових виданнях, які затверджені ВАК України:

1. Ефимов А.С., Ткач С.Н. Нормализация активности сорбитолдегидрогеназы - важный фактор в лечении нейропатии и ангиопатии у больных сахарным диабетом // Врач. дело. - 1986. - № 6. - С. 62-64. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір і клінічне обстеження хворих, біохімічні дослідження, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті).

2. Ткач С.Н. Радиоизотопные методы определения остаточной мочи в диагностике диабетической нейропатии мочевого пузыря // Эндокринология. - 1988. - Вып. 18. - С. 20-23.

3. Єфімов А.С., Ткач С.М., Єфімов Д.А. Вплив альфа-ліпоєвої кислоти на перебіг діабетичної нейропатії та процеси глікозилювання білків крові хворих на цукровий діабет І типу // Ендокринологія. - 2000. - Т. 5, № 1. - С. 47-53.( Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір, клінічне обстеження і лікування хворих, інструментальні дослідження, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті).

4. Ткач С.М. Унітіол у лікуванні хворих з діабетичною кардіоваскулярною автономною нейропатією // Ендокринологія. - 2000. - Т. 5, № 2. - С. 146-151.

5. Ткач С.М. Тіосульфат натрію у лікуванні хворих з діабетичною кардіоваскулярною автономною нейропатією // Ліки. - 2000. - № 6. - С. 9-13.

6. Ткач С.М., Кучмеровська Т.М., Єфімов А.С., Донченко Г.В., Кучмеровський М.О. Вплив унітіолу на поліоловий шлях обміну глюкози при експериментальному діабеті // Ендокринологія. - 2001. - Т. 6, № 1. - С. 55-59. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті і приймав участь в експериментальних дослідженнях).

7. Ткач С.М., Клименко О.П. Прискорення скоротливої активності жовчного міхура під впливом альфа-ліпоєвої кислоти у хворих з діабетичним холецистопарезом // Ендокринологія. - 2001. - Т. 6, № 2. - С. 152-159. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір, клінічне обстеження і лікування хворих, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті і приймав участь в обстеженні у хворих позапечінкових жовчних шляхів).

8. Ткач С.М., Найда Ю.М. Лікування унітіолом хворих з діабетичним холецистопарезом // Ендокринологія. - 2002. - Т. 7, № 1. - С. 27-34. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір, клінічне обстеження і лікування хворих, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті і приймав участь в обстеженні у хворих позапечінкових жовчних шляхів).

9. Ткач С.М., Найда Ю.М., Клименко О.П. Стан моторики жовчних шляхів у хворих на цукровий діабет 1 типу // Ендокринологія. - 2002. - Т. 7, № 2. - С. 162-166. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір хворих, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті і приймав участь в обстеженні у хворих позапечінкових жовчних шляхів).

10. Ткач С.М., Найда Ю.М. Моторика жовчних шляхів у хворих з вперше виявленим цукровим діабетом 1 типу та звязок її зі станом автономної нервової системи // Ендокринологія. - 2003. - Т. 8, № 1. - С. 18-23. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір, клінічне обстеження хворих, дослідження автономної нервової системи, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті і приймав участь в обстеженні у хворих позапечінкових жовчних шляхів).

11. Ткач С.М., Найда Ю.М. Тіосульфат натрію у лікуванні хворих з діабетичним холецистопарезом // Ліки. - 2003. - № 1-2. - С. 13-17. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір, клінічне обстеження і лікування хворих, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті і приймав участь в обстеженні у хворих позапечінкових жовчних шляхів).

12. Ткач С.М. Спадковість, запізніла інсулінотерапія, високий рівень НbА_1С та кетонурія чинники ризику виникнення ранніх проявів діабетичної автономної нейропатії у хворих з вперше виявленим цукровим діабетом 1 типу // Ендокринологія. - 2003. -Т. 8, № 2. - С. 169-179.

13. Ткач С.М., Єфімов А.С. Стан автономної нервової системи у хворих на цукровий діабет 1 типу з різними формами дискінезії жовчних шляхів // Журн. АМН України. - 2004. - Т. 10, № 1. - С. 168176. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір, клінічне обстеження хворих, дослідження автономної нервової системи, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті).

14. Ткач С.М., Найда Ю.М., Клименко О.П. Стан моторики жовчних шляхів у хворих з діабетичною автономною нейропатією // Ендокринологія. - 2004. - Т. 9, № 1. - С. 26-32. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, дослідження автономної нервової системи, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті і приймав участь в обстеженні у хворих позапечінкових жовчних шляхів).

15. Ткач С.М., Макаренко Г.І., Єфімов А.С. Моторно-евакуаторні порушення шлунка у хворих на цукровий діабет 1 типу і їх звязок з станом автономної нервової системи // Журн. АМН України. - 2004. - Т. 10, № 4. - С. 783-790. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, дослідження автономної нервової системи, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті і приймав участь в обстеженні шлунка у хворих).

16. Ткач С.М. Стан автономної нервової системи у хворих на цукровий діабет 1 типу з різними стадіями діабетичної кардіоваскулярної автономної нейропатії за аналізом варіабельності ритму серця // Ендокринологія. - 2004. - Т. 9, № 2. - С. 126-133.

17. Ткач С.М. Діабетична цистопатія, звязок зі станом автономної нервової системи та її ранні уродинамічні ознаки // Ендокринологія. - 2005. - Т. 10, №1. - С. 14-21.

18. Ткач С.М. Спектральний аналіз варіабельності ритму серця, автономні рефлекторні тести й електронейроміографія в ранній діагностиці остеоартропатії Шарко у хворих на цукровий діабет // Вісн. ортопед., травматол. та протезув. 2005. № 2. С. 25-31.

19. Ткач С.М. Унітіол у лікуванні хворих з діабетичною цистопатією // Ліки. - 2005. - № 1-2. - С. 102-106.

20. Ткач С.М. Взаємозвязок розвитку автономної нейропатії і хронічної сенсорно-моторної полінейропатії у хворих на цукровий діабет 1 типу // Ендокринологія. - 2005. - Т. 10, № 2. - С. 146-155.

Патенти:

1. Патент 7348 U UА, МПК 7 А61В 10/00. Процес виявлення стадій діабетичної кардіоваскулярної автономної нейропатії // Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка Академії медичних наук України (UА) Ткач С.М., Єфімов А.С. (UА). - З. № u 2004 1209926; заявл. 03.12.2004, опубл. 15.06.2005, Бюл. № 6. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір, клінічні і додаткові обстеження хворих, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання патенту).

2. Патент 14434 U UA, МПК (2006) А61В 8/00. Процес ранньої діагностики діабетичної шлунково-кишкової автономної нейропатії // Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка Академії медичних наук України (UА) Ткач С.М., Єфімов А.С., Епштейн О.В., Макаренко Г.І., Клименко О.П., Найда Ю.М. (UА). - З. № u 200511016; Заявл. 21.11.2005, опубл. 15.05.2006, Бюл. № 5. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір, клінічне обстеження хворих, дослідження автономної нервової системи, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання патенту і приймав участь в обстеженні позапечінкових жовчних шляхів та шлунка).

3. Патент 8770 U UА, МПК 7 А61В 6/00. Процес ранньої діагностики діабетичної цистопатії // Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка Академії медичних наук України (UА) Ткач С.М. (UА). - З. № u 2005 01653; заявлено 22.02.2005, опубл. 15.08.2005, Бюл. № 8.

4. Патент 11362 U UА, МПК 7 А61В 5/04. Спосіб визначення підвищеного ризику розвитку остеоартропатії Шарко у хворих на цукровий діабет // Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка Академії медичних наук України (UА) Ткач С.М. (UА). - З. № u 2005 06488; заявлено 01.07.2005, опубл. 15.12.2005, Бюл. № 12.

За матеріалами дисертації опубліковано також 3 статті в інших наукових періодичних фахових виданнях, методичні рекомендації, інформаційне письмо, 8 тез доповідей в збірниках наукових праць міжнародних та республіканських конгресів, зїздів та конференцій.

АНОТАЦІЯ

Ткач С.М. Автономна нейропатія у хворих на цукровий діабет 1 типу: фактори ризику, перебіг, діагностика і лікування. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.14 - ендокринологія. Державна установа „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України”, Київ, 2008 р.

У хворих на ЦД 1 типу вивчали закономірності розвитку уражень АНС і їх звязок з порушеннями моторно-евакуаторної функції шлунка, різними формами дискінезії позапечінкових жовчних шляхів та змінами уродинаміки, характер взаємозвязку змін соматичного і автономного відділів нервової системи. Запропонована характеристика стадій ДКАН на основі спектрального та статистичного аналізу варіабельності серцевого ритму. Визначені ранні ознаки ДШКАН і ДЦ, фактори ризику виникнення ДАН та маркери підвищеного ризику розвитку остеоартропатії Шарко. Показана властивість унітіолу позитивно впливати на поліоловий шлях обміну глюкози за рахунок підвищення активності сорбітолдегідрогенази, що запобігає надмірному накопиченню сорбітолу в нервах. У хворих на ЦД визначена позитивна дія унітіолу на перебіг ДКАН, ДШКАН, ДЦ, тіосульфату натрію - при ДКАН і ДШКАН, б-ліпоєвої кислоти - на перебіг ДШКАН.

Ключові слова: цукровий діабет 1 типу, автономна нейропатія, остеоартропатія Шарко, унітіол, тіосульфат натрію, б-ліпоєва кислота.

АННОТАЦИЯ

Ткач С.Н. Автономная нейропатия у больных сахарным диабетом 1 типа: факторы риска, течение, диагностика и лечение. - Рукопись.

Диссертация на соискание учлной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.14 - эндокринология. Государственное учреждение „Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины”, Киев, 2008 г.

Работа посвящена изучению у больных сахарным диабетом 1 типа закономерностей развития поражений автономной нервной системы, поиску методов ранней диагностики и патогенетических средств лечения диабетической автономной нейропатии.

Показана возможность характеризовать стадии кардиоваскулярной автономной нейропатии, используя статистический и спектральный анализ вариабельности сердечного ритма, по снижению показателей CV, SDNN, TP, VLF, LF, HF и изменениям LF/HF, что отображает постепенное снижение тонуса симпатического и парасимпатического отделов нервной системы, нарушение симпато-вагального баланса, снижение активации церебральных систем вегетативной регуляции.

Выявлено, что факторами риска возникновения ранних проявлений автономной нейропатии, кроме выраженных нарушений углеводного и жирового обменов с высоким уровнем НbА_1с и кетонурией, являются отягощенная по диабету наследственность и позднее (более 2 мес от появления первых признаков болезни) начало инсулинотерапии.

В результате клинико-инструментальных, рентгенологического и радиологического исследований больных диабетом отмечена связь дискинезии желудка, желчных путей, а также изменений функции нижних мочевых путей с нарушением автономной нервной системы. Ускорение моторно-эвакуаторной функции желудка возникает на фоне умеренного снижения вегетативного влияния с относительным преобладанием симпатического тонуса, а ее замедление - при более значительном нарушении вегетативного тонуса при симпато-вагальном дисбалансе с преимуществом парасимпатического звена, что характеризует соответственно ранние и поздние проявления желудочно-кишечной автономной нейропатии. Дискинезия желчных путей развивается в зависимости от степени поражения автономной нервной системы в определенной последовательности разнообразных форм - вначале с повышением сократительной активности желчного пузыря: гипертоническая-гиперкинетическая, гиперкинетическая-гипотоническая, гиперкинетическая-гипертоническая, а затем с ее ослаблением - гипокинетическая-гипертоническая и гипокинетическая, являясь, соответственно, ранними и поздними признаками желудочно-кишечной автономной нейропатии.

Начальные вегетативные нарушения сопровождаются изменениями уродинамики: снижением объемной скорости потока первой половины общего объема мочи, удлинением времени его выделения и общего времени мочеиспускания, являясь первыми проявлениями диабетической цистопатии и опережая такие ее более поздние признаки как повышение объема остаточной мочи, повышение эффективной емкости мочевого пузыря, замедление средней и максимальной объемных скоростей потока мочи.

Обследование больных диабетом в начале развития остеоартропатии Шарко установило наличие у них сочетания характерных нарушений автономного и соматического отделов периферической нервной системы: резкое угасание общей мощности спектра вариабельности сердечного ритма и мощности низкочастотного его компонента, снижение симпато-вагального индекса с высоким показателем относительного вклада парасимпатического влияния на ритм сердца (HFn) и значительное падение скорости или отсутствие проведения импульса по моторным волокнам нервов нижних конечностей.

Клинико-электрофизиологическое обследование больных диабетом выявило взаимосвязь между стадиями и темпами прогрессирования автономной нейропатии и хронической сенсорно-моторной полинейропатии, начиная с доклинического развития.

Экспериментальное и клиническое изучение влияния унитиола на полиоловый путь обмена глюкозы при диабете позволило выявить его положительное действие на патогенетические механизмы нейропатии - препарат препятствовал чрезмерному накоплению сорбитола в нервах благодаря повышению активности сорбитолдегидрогеназы.

У больных диабетом выявлено положительное влияние унитиола на клиническую симптоматику кардиоваскулярной автономной нейропатии, цистопатии и желудочно-кишечной автономной нейропатии, функцию симпатического и парасимпатического отделов нервной системы и церебральных систем вегетативной регуляции, показатели уродинамики с уменьшением количества остаточной мочи, сократительную активность желчного пузыря. Изучение влияния тиосульфата натрия определило положительное действие препарата на симптоматику кардиоваскулярной автономной нейропатии и желудочно-кишечной автономной нейропатии, функцию симпатического и парасимпатического отделов нервной системы и церебральных систем вегетативной регуляции, а также сократительную активность желчного пузыря. Выявлено благоприятное действие б-липоевой кислоты на клиническую симптоматику желудочно-кишечной автономной нейропатии и сократимость желчного пузыря.

Результаты исследований будут способствовать ранней диагностике автономной нейропатии у больных сахарным диабетом и повышению качества ее лечения.

Ключевые слова: сахарный диабет 1 типа, автономная нейропатия, остеоартропатия Шарко, унитиол, тиосульфат натрия, б-липоевая кислота.

SUMMARY

Tkach S.M. Autonomic neuropathy in patients with type 1 diabetes mellitus: risk factors, course, diagnosis, and treatment. - Manuscript.

Thesis for the Degree of Doctor of Medical Sciences, specialty 14.01.14 - Endocrinology. - State Institution „V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the Academy of Medical Sciences of Ukraine”, Kyiv, 2008.

Regularities of development of autonomic nervous system disorders and their relationship with motility dysfunction of stomach, with various forms of dyskinesia of extrahepatic biliary ducts, and changes of urodynamics, interrelationship of somatic and autonomic neuropathy, were studied in diabetes patients. Characterization of stages of cardiovascular autonomic neuropathy by analysis of heart rate variability is presented. Early disorders of gastrointestinal autonomic neuropathy and diabetic cystopathy, risk factors of autonomic neuropathy, and risk markers of Charcot osteoarthropathy were studied. Unithiol effect on polyol pathway of glucose metabolism were shown, with increasing sorbitol dehydrogenase activity, which leads to a decrease in excessive sorbitol accumulation in peripheral nerves. The positive effect of unithiol, sodium thiosulphate and б-lipoic acid on cardiovascular, gastrointestinal autonomic neuropathies and diabetic cystopathy were established in diabetic patients.

Key words: type 1 diabetes mellitus, autonomic neuropathy, Charcot osteoarthropathy, unithiol, sodium thiosulphate, б-lipoic acid.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АНС - автономна нервова система;

ВРС - варіабельність ритму серця;

ДАН - діабетична автономна нейропатія;

ДКАН - діабетична кардіоваскулярна автономна нейропатія;

ДХСМП - діабетична хронічна сенсорно-моторна полінейропатія;

ДЦ - діабетична цистопатія;

ДШКАН - діабетична шлунково-кишкова автономна нейропатія;

ЦД - цукровий діабет;

ШПІ - швидкість проведення імпульсу;

AMo - амплітуда моди інтервалів RR;

СV - коефіцієнт варіації;

HF - потужність високочастотних коливань спектра;

HFn - потужність високочастотних коливань у нормалізованих одиницях;

LF - потужність низькочастотних коливань спектра;

LFn - потужність низькочастотних коливань у нормалізованих одиницях;

LF/HF - симпато-вагальний індекс;

pNN50 - відсоток послідовних інтервалів RR, різниця між якими перевищує 50 мс;

RMSSD - квадратний корінь з середнього квадратів різниць величин послідовних пар інтервалів RR;

RR - середня тривалість кардіоінтервалів RR;

SDNN - стандартне відхилення величин нормальних кардіоінтервалів RR;

TP - загальна потужність спектра варіабельності серцевого ритму;

VLF - потужність дуже низькочастотних коливань спектра.